Effect van PCSK9-remming op cardiovasculair risico bij behandelde hiv-infectie (EPIC-HIV-onderzoek) (EPIC-HIV)

Hart- en vaatziekten (HVZ) als gevolg van atherosclerose blijven de belangrijkste doodsoorzaak in geïndustrialiseerde landen. Talrijke epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat hoge serumlipideniveaus, en vooral hoge low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)-niveaus, sterk en direct correleren met CVD-risico's. Bovendien hebben grote prospectieve klinische uitkomststudies aangetoond dat het verlagen van LDL-C de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verlaagt. Een meta-analyse van 26 gerandomiseerde klinische onderzoeken met 170.000 deelnemers toonde aan dat intensievere statinetherapie in vergelijking met minder intensieve regimes het aantal sterfgevallen door coronaire hartziekten of hartinfarcten met nog eens 13% zal verminderen.

HIV-geïnfecteerde personen vertegenwoordigen een unieke en toenemende subgroep van atherosclerose. Met de komst van antiretrovirale therapie hebben HIV-geïnfecteerde personen nu een veel betere overleving en worden ze geconfronteerd met gezondheidsproblemen die verband houden met veroudering, waaronder hart- en vaatziekten. Individuen met hiv hebben meer coronaire gebeurtenissen in vergelijking met controles, zelfs in de setting van behandelde en onderdrukte ziekte en een groeiende hoeveelheid literatuur suggereert dat ze een verhoogd risico lopen op een hartinfarct, atherosclerose en plotselinge hartdood. Veel facetten van atherosclerose verschillen bij HIV-geïnfecteerde individuen in vergelijking met niet-geïnfecteerde individuen met atherosclerose. HIV-geïnfecteerde patiënten met acute coronaire syndromen zijn jonger en vaker mannen en rokers, met lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (HDL-C), in vergelijking met andere patiënten met acuut coronair syndroom. Met betrekking tot pathofysiologie dragen virale replicatie en antiretrovirale geneesmiddelen allemaal bij aan atherosclerose.

HIV-geassocieerde ontsteking induceert pro-atherogene lipidenafwijkingen en antiretrovirale therapie leidt tot de ontwikkeling van metabole afwijkingen zoals dyslipidemie, lipodystrofie en insulineresistentie. In een grote cross-sectionele studie had 27% van de proefpersonen die een combinatietherapie met een proteaseremmer kregen een totaal cholesterolgehalte van meer dan 240 mg/dl, vergeleken met 8% van de onbehandelde hiv-proefpersonen, en 40% had een triglyceridengehalte van meer dan 200 mg/dl , vergeleken met 15% bij onbehandelde proefpersonen. De prevalentie en ernst van dyslipidemie varieert tussen verschillende antiretrovirale geneesmiddelen; hypertriglyceridemie en laag HDL-cholesterol werden echter al vóór de komst van antiretrovirale therapie in verband gebracht met HIV-infectie. Totaal, HDL-C en LDL-C nemen af ​​op het moment van HIV-infectie, en met antiretrovirale behandeling stijgen de totale en LDL-C-spiegels tot pre-infectieniveaus terwijl HDL-C laag blijft.

Afwijkingen in de lichaamssamenstelling zijn gemeld bij 40-50% van de met HIV geïnfecteerde patiënten, met hogere percentages bij degenen die antiretrovirale combinatietherapieën kregen. Subcutane lipoatrofie treft gewoonlijk het gezicht, de ledematen en de billen en gaat gepaard met centrale vetophoping. Hyperinsulinemie is vaak ook aanwezig. In een representatieve studie was diabetes aanwezig bij 7% van de HIV-geïnfecteerde volwassenen met vetophoping of lipoatrofie, vergeleken met 0,5% van de controlepersonen die qua leeftijd en BMI overeenkwamen. De overeenkomstige percentages van glucose-intolerantie waren respectievelijk 35% en 5%. Vergeleken met gezonde controlepersonen hadden HIV-geïnfecteerde mannen die werden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie een vier keer zo grote kans om diabetes te ontwikkelen gedurende een observatieperiode van 3 jaar.

Het verhoogde cardiovasculaire risico en dyslipidemie bij HIV-geïnfecteerde personen is om verschillende redenen moeilijk te behandelen. Statines verlagen de LDL-C-waarden minder bij HIV-geïnfecteerde individuen in vergelijking met niet-geïnfecteerde controles. Fibraten verlagen de triglyceridenspiegels minder bij HIV-geïnfecteerde individuen in vergelijking met niet-geïnfecteerde controles. Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen statines en proteaseremmers verhogen het risico op bijwerkingen. Vanwege deze interacties zijn simvastatine en lovastatine gecontra-indiceerd bij personen die proteaseremmers krijgen en de dosis atorvastatine mag niet hoger zijn dan 40 mg. Er zijn zelfs interacties beschreven met rosuvastatine, dat niet wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem.

Als gevolg hiervan kunnen artsen de behandeling van HIV-geïnfecteerde personen die baat zouden hebben bij statines vermijden, of lagere doses of minder krachtige statines gebruiken, waardoor de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen wordt verminderd. Hoge triglyceridenspiegels bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen komen vaak voor, en de combinatie van een fibraat plus antiretrovirale therapie verhoogt het risico op geneesmiddelbijwerkingen, zelfs voordat een statine wordt overwogen.

Behandeling met statines verlaagt de lipideniveaus bescheiden bij hiv-patiënten. Van de 72 met hiv geïnfecteerde proefpersonen in de SATURN-HIV-studie, gerandomiseerd naar rosuvastatine 10 mg/dag, was het LDL-C in week 24 met 25,3% gedaald. In een ander onderzoek onder 83 hiv-geïnfecteerde proefpersonen verlaagden rosuvastatine 10 mg en pravastatine 40 mg/dag LDL-C met respectievelijk 37% en 19% na 45 dagen. Van de 151 hiv-geïnfecteerde proefpersonen die gerandomiseerd waren naar rosuvastatine 10 mg, atorvastatine 10 mg of pravastatine 40 mg/dag, waren de LDL-C-verlagingen groter met rosuvastatine bij deze dosis, maar alle 3 de statines verlaagden significant en vergelijkbaar de serumspiegels van hs-CRP en TNF-a.

Ongeveer 1/3 van de personen met HIV-infectie is gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C. Verhoogde leverenzymen als gevolg van hepatitis C vormen een relatieve contra-indicatie voor statinetherapie, en er zijn aanwijzingen dat een statine de hepatitis C-activiteit zou kunnen verhogen. Ten slotte hebben HIV-geïnfecteerde patiënten vaak veel medicijnen nodig en hebben ze dagelijks een grote pillast. De naleving lijdt eronder, maar het is aangetoond dat het verbetert wanneer regimes van één tablet de dagelijkse hoeveelheid pillen verminderen. Langwerkende injecteerbare antiretrovirale geneesmiddelen zijn in ontwikkeling als een strategie om de pillast te verminderen en de therapietrouw te verbeteren. Injecties met PCSK9-remmers zouden goed passen bij deze benadering. Om deze redenen biedt PCSK9-remmertherapie voordelen ten opzichte van statinetherapie in deze unieke populatie.

Dat statines de evolutie van atherosclerose bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen gunstig zouden kunnen beïnvloeden, wordt gesuggereerd door een recent onderzoek waarbij 40 hiv-proefpersonen met milde coronaire atherosclerose door CT-angiografie en aorta-ontsteking door FDG-PET-beeldvorming werden gerandomiseerd naar atorvastatine 20-40 mg/dag of placebo en werden gedurende 12 maanden gevolgd. Atorvastatine verminderde significant het volume van niet-verkalkte coronaire plaques in vergelijking met placebo, evenals het aantal risicovolle plaques.

In de niet-hiv-geïnfecteerde populatie veroorzaakte statinetherapie significante en snelle dosisafhankelijke reducties in FDG-update die een afspiegeling waren van veranderingen in atherosclerotische plaque-ontsteking. Bovendien resulteerde lipoproteïne-aferese in een significante vermindering van arteriële ontsteking. Onlangs bleek toevoeging van evolocumab te resulteren in een grotere afname van het percentage atheromavolume met behulp van intravasculaire echografie. Al deze onderzoeken die werden uitgevoerd bij de niet-hiv-populatie bieden een sterke wetenschappelijke onderbouwing voor het bestuderen van de rol van PCSK9-remming bij hiv. Gezien de sterke associatie tussen hiv, niet-verkalkte plaque en arteriële ontsteking, kan PCSK9-therapie namelijk een unieke rol spelen bij het verminderen van hiv-geassocieerde atherosclerose. Alirocumab (Sar236553/REG 727) is een volledig gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen het proproteïne convertase subtilisine kexine 9 (PCSK9) enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van de low-density lipoprotein receptor (LDLR), en is ontwikkeld door Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. In een gerandomiseerde studie met 2341 patiënten met heterozygote bekende hypercholesterolemie of met vastgestelde coronaire hartziekte of een CHZ-risico-equivalent met LDL-waarden ≥70 mg/dL en die werden behandeld met statines in de maximaal getolereerde dosis met of zonder andere lipidenverlagende therapie. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan een verhouding van 2:1 om gedurende 78 weken elke 2 weken 150 mg alirocumab of placebo te krijgen. In week 24 was het verschil tussen de alirocumab- en de placebogroep vanaf baseline tot berekend LDL -62 procentpunten. De alirocumab-groep had vaker reacties op de injectieplaats, myalgie, neurocognitieve voorvallen en oftalmologische voorvallen. Het aantal ernstige cardiovasculaire bijwerkingen was lager in de alirocumab-groep in vergelijking met placebo in een post-hocanalyse (p=0,02).

Voorlopige gegevens van 6 hiv-geïnfecteerde personen die onbedoeld deelnamen aan een PCSK9-remmeronderzoek met evolocumab toonden aan dat LDL met 60% was verlaagd, samen met significante verlagingen van triglyceriden en Lp(a) en goed werd verdragen (niet-gepubliceerde gegevens)

Op basis van deze bevindingen zal een dosis van 75 mg elke 2 weken gedurende 6 weken worden gebruikt, gevolgd door een opwaartse titratie tot 150 mg elke 2 weken voor diegenen met LDL-C >50 mg/dl voor de rest van het onderzoek voor deze studie. Op basis van populatie PK/PD-modellering wordt geschat dat een dosis van 150 mg elke 2 weken bij patiënten met een achtergrond van statines gelijk is aan ongeveer 80% van de maximale respons voor LDL-C-verlaging (-67%). Uitgaande van een gemiddeld LDL-C bij aanvang van 100 mg/dL voor HIV-geïnfecteerde personen, wordt voorspeld dat de gemiddelde absolute LDL-C-verlaging ongeveer -60 mg/dL zal zijn.