PCSK9:n estämisen vaikutus sydän- ja verisuoniriskiin hoidetussa HIV-infektiossa (EPIC-HIV-tutkimus) (EPIC-HIV)

Ateroskleroosista johtuva sydän- ja verisuonisairaus (CVD) on edelleen johtava yksittäinen kuolinsyy teollisuusmaissa. Korkeiden seerumin lipiditasojen ja erityisesti korkean matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) tasojen on osoitettu korreloivan vahvasti ja suoraan sydän- ja verisuonitautiriskien kanssa lukuisissa epidemiologisissa tutkimuksissa. Lisäksi suuret prospektiiviset kliiniset tulostutkimukset ovat osoittaneet, että LDL-kolesterolin alentaminen vähentää sydän- ja verisuonisairauksia ja kuolleisuutta. Meta-analyysi 26 satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 170 000 osallistujaa, osoitti, että intensiivisempi statiinihoito verrattuna vähemmän intensiivisiin hoitoihin vähentää sepelvaltimokuolemia tai sydäninfarktia vielä 13 %.

HIV-tartunnan saaneet yksilöt edustavat ainutlaatuista ja kasvavaa ateroskleroosin alaryhmää. Antiretroviraalisen hoidon myötä HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden selviytyminen on nyt parantunut huomattavasti, ja he kohtaavat ikääntymiseen liittyviä terveysongelmia, mukaan lukien sydän- ja verisuonitaudit. HIV-potilailla on suurempi sepelvaltimotapahtumien määrä verrattuna kontrolleihin jopa hoidetun ja tukahdutetun sairauden yhteydessä, ja kasvava määrä kirjallisuutta viittaa siihen, että heillä on lisääntynyt sydäninfarktin, ateroskleroosin ja äkillisen sydänkuoleman riski. Monet ateroskleroosin osa-alueet eroavat HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä verrattuna tartunnan saamattomiin henkilöihin, joilla on ateroskleroosi. HIV-tartunnan saaneet potilaat, joilla on akuutti sepelvaltimon oireyhtymä, ovat nuorempia ja todennäköisemmin miehiä ja tupakoitsijoita, ja heillä on alhainen korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL-C) verrattuna muihin akuuttiin sepelvaltimotautipotilaisiin. Mitä tulee patofysiologiaan, viruksen replikaatio ja antiretroviraaliset lääkkeet edistävät kaikki ateroskleroosia.

HIV:hen liittyvä tulehdus indusoi pro-aterogeenisiä lipidien poikkeavuuksia ja antiretroviraalinen hoito johtaa aineenvaihduntahäiriöiden, kuten dyslipidemian, lipodystrofian ja insuliiniresistenssin, kehittymiseen. Laajassa poikkileikkaustutkimuksessa 27 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa, mukaan lukien proteaasi-inhibiittori, kokonaiskolesterolitaso oli yli 240 mg/dl, verrattuna 8 %:iin hoitamattomista HIV-potilaista, ja 40 %:lla triglyseridiarvot olivat yli 200 mg/dl. verrattuna 15 %:iin hoitamattomilla. Dyslipidemian esiintyvyys ja vaikeusaste vaihtelee eri antiretroviraalisten lääkkeiden välillä; kuitenkin hypertriglyseridemia ja alhainen HDL-kolesteroli liittyivät HIV-infektioon jo ennen antiretroviraalisen hoidon tuloa. Kokonais-, HDL-kolesteroli- ja LDL-kolesteroliarvot laskevat HIV-infektion aikaan, ja antiretroviraalisella hoidolla kokonais- ja LDL-kolesteroliarvot nousevat infektiota edeltävälle tasolle, kun taas HDL-kolesteroli pysyy alhaisena.

Poikkeavuuksia kehon koostumuksessa on raportoitu 40–50 %:lla HIV-tartunnan saaneista potilaista, ja useammin potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Ihonalainen lipoatrofia vaikuttaa yleensä kasvoihin, raajoihin ja pakaraan, ja siihen liittyy keskusrasvan kertymistä. Usein esiintyy myös hyperinsulinemiaa. Edustavassa tutkimuksessa diabetesta esiintyi 7 %:lla HIV-tartunnan saaneista aikuisista, joilla oli rasvan kertymistä tai lipoatrofiaa, verrattuna 0,5 %:iin iän ja BMI:n mukaisista kontrollihenkilöistä. Vastaavat glukoosi-intoleranssit olivat 35 % ja 5 %. Terveisiin kontrollihenkilöihin verrattuna antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saaneilla HIV-infektoituneilla miehillä oli 4 kertaa suurempi todennäköisyys sairastua diabetekseen kolmen vuoden tarkkailujakson aikana.

HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden lisääntynyttä kardiovaskulaarista riskiä ja dyslipidemiaa on vaikea hoitaa useista syistä. Statiinit vähentävät LDL-kolesterolitasoja vähemmän HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä verrattuna tartunnan saamattomiin kontrolleihin. Fibraatit vähentävät triglyseridipitoisuuksia HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä verrattuna myös tartunnan saamattomiin kontrolleihin. Statiinien ja proteaasi-inhibiittoreiden väliset lääkkeet lisäävät haittavaikutusten riskiä. Näiden yhteisvaikutusten vuoksi simvastatiini ja lovastatiini ovat vasta-aiheisia proteaasinestäjiä saaville henkilöille, ja atorvastatiinin annos ei saa ylittää 40 mg:aa. Jopa yhteisvaikutuksia rosuvastatiinin kanssa, joka ei metaboloidu sytokromi P450 -järjestelmässä, on kuvattu.

Tämän seurauksena lääkärit voivat välttää sellaisten HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden hoitoa, jotka hyötyisivät statiinista, tai käyttää pienempiä annoksia tai vähemmän tehokkaita statiineja, mikä vähentää kardiovaskulaaristen tapahtumien vähenemisen mahdollisuutta. Korkeat triglyseridipitoisuudet HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä ovat yleisiä, ja fibraatin ja antiretroviraalisen hoidon yhdistelmä lisää lääkkeiden haittavaikutusten riskiä jo ennen statiinin harkitsemista.

Statiinihoito alentaa lipiditasoja vaatimattomasti HIV-potilailla. SATURN-HIV-tutkimuksessa 72 HIV-infektoituneen henkilön joukossa, jotka satunnaistettiin saamaan rosuvastatiinia 10 mg/vrk, LDL-kolesteroli väheni 25,3 % viikkoon 24 mennessä. Toisessa tutkimuksessa, jossa oli 83 HIV-infektoitunutta henkilöä, rosuvastatiini 10 mg ja pravastatiini 40 mg/vrk alensivat LDL-kolesterolia 37 % ja 19 % 45 päivän kohdalla. 151 HIV-tartunnan saaneesta henkilöstä, jotka satunnaistettiin saamaan rosuvastatiinia 10 mg, atorvastatiinia 10 mg tai pravastatiinia 40 mg/vrk, LDL-kolesteroli aleni enemmän rosuvastatiinilla tällä annoksella, mutta kaikki kolme statiinia alensivat merkittävästi ja samalla tavalla seerumin hs-CRP- ja TNF-a.

Noin 1/3 HIV-tartunnan saaneista henkilöistä on samanaikaisesti C-hepatiittitartunnan saaneita. Hepatiitti C:n aiheuttamat kohonneet maksaentsyymiarvot ovat suhteellinen vasta-aihe statiinihoidolle, ja jotkut todisteet viittaavat siihen, että statiini saattaa lisätä hepatiitti C:n aktiivisuutta. Lopuksi, HIV-tartunnan saaneet potilaat tarvitsevat usein monia lääkkeitä ja heillä on suuri päivittäinen pilleritaakka. Sääntöjen noudattaminen kärsii, mutta sen on osoitettu paranevan, kun yhden tabletin annostus vähentää päivittäistä pillerimäärää. Pitkävaikutteisia injektoitavia antiretroviraalisia lääkkeitä kehitetään strategiaksi pilleritaakan vähentämiseksi ja hoitomyöntymisen parantamiseksi. PCSK9-estäjän injektiot sopivat hyvin tähän lähestymistapaan. Näistä syistä PCSK9-inhibiittorihoito tarjoaa etuja statiinihoitoon verrattuna tässä ainutlaatuisessa populaatiossa.

Tuore tutkimus, jossa 40 HIV-potilasta, joilla oli lievä sepelvaltimon ateroskleroosi CT-angiografialla ja aortan tulehdus FDG-PET-kuvauksella, satunnaistettiin saamaan atorvastatiinia 20-40 mg/vrk, viittaa siihen, että statiinit voisivat vaikuttaa suotuisasti ateroskleroosin kehittymiseen HIV-tartunnan saaneilla potilailla. lumelääkettä ja seurattiin 12 kuukauden ajan. Atorvastatiini vähensi merkitsevästi kalkkeutumattomien sepelvaltimoplakkien määrää lumelääkkeeseen verrattuna sekä suuren riskin plakkien määrää.

HIV-tartunnan saaneessa populaatiossa statiinihoito tuotti merkittäviä ja nopeita annoksesta riippuvaisia ​​FDG-päivitysten vähenemistä, mikä heijasti muutoksia ateroskleroottisen plakin tulehduksessa. Lisäksi lipoproteiiniafereesi vähensi merkittävästi valtimotulehdusta. Äskettäin evolokumabin lisäämisen havaittiin johtavan aterooman tilavuuden prosentuaaliseen vähenemiseen suonensisäisellä ultraäänellä. Kaikki nämä tutkimukset, jotka suoritettiin ei-HIV-populaatiossa, tarjoavat vahvan tieteellisen perusteen PCSK9:n eston roolin tutkimiselle HIV:ssä. Koska HIV:n, kalkkeutumattoman plakin ja valtimotulehduksen välillä on vahva yhteys, PCSK9-hoidolla voi olla ainutlaatuinen rooli HIV:hen liittyvän ateroskleroosin vähentämisessä. Alirokumabi (Sar236553/REG 727) on täysin humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine proteiinikonvertaasin subtilisiinikeksiinin tyyppiä vastaan. 9 (PCSK9) -entsyymi, joka vastaa matalatiheyksisen lipoproteiinireseptorin (LDLR) hajoamisesta, ja sen on kehittänyt Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. Satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 2 341 potilasta, joilla oli heterotsygoottinen tuttu hyperkolesterolemia tai todettu sepelvaltimotauti tai sepelvaltimotautiriski LDL-tasolla ≥ 70 mg/dl ja jotka saivat statiinihoitoa suurimmalla siedetyllä annoksella muun lipidejä alentavan hoidon kanssa tai ilman sitä. Potilaat jaettiin satunnaisesti suhteessa 2:1 saamaan alirokumabia 150 mg tai lumelääkettä joka toinen viikko 78 viikon ajan. Viikolla 24 ero alirokumabi- ja lumeryhmien välillä lähtötilanteesta laskettuun LDL-arvoon oli -62 prosenttiyksikköä. Alirokumabiryhmässä esiintyi enemmän pistoskohdan reaktioita, lihaskipua, neurokognitiivisia tapahtumia ja oftalmologisia tapahtumia. Merkittävien kardiovaskulaaristen haittatapahtumien määrä oli pienempi alirokumabiryhmässä kuin lumeryhmässä post hoc -analyysissä (p = 0,02).

Alustavat tiedot kuudesta HIV-tartunnan saaneesta henkilöstä, jotka vahingossa otettiin mukaan PCSK9-inhibiittoritutkimukseen, jossa käytettiin evolokumabia, osoittivat, että LDL-arvo aleni 60 % sekä triglyseridi- ja Lp(a)-arvot vähenivät merkittävästi ja se oli hyvin siedetty (julkaisematon tieto).

Näiden löydösten perusteella käytetään 75 mg:n annosta joka toinen viikko 6 viikon ajan, mitä seuraa titraus 150 mg:aan joka toinen viikko niille, joiden LDL-kolesteroli on >50 mg/dl, tämän tutkimuksen loppuosan ajan. Populaatio-PK/PD-mallinnuksen perusteella 150 mg:n annoksen joka toinen viikko potilailla, jotka saavat statiineja, arvioidaan vastaavan noin 80 % LDL-kolesterolia alentavan maksimaalisesta vasteesta (-67 %). Jos oletetaan, että HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden keskimääräinen LDL-kolesteroliarvo lähtötilanteessa on 100 mg/dl, keskimääräisen absoluuttisen LDL-kolesterolin alenemisen ennustetaan olevan noin -60 mg/dl.