Effet de l'inhibition de PCSK9 sur le risque cardiovasculaire dans l'infection à VIH traitée (étude EPIC-HIV) (EPIC-HIV)

Les maladies cardiovasculaires (MCV) dues à l'athérosclérose continuent d'être la principale cause de décès dans les pays industrialisés. De nombreuses études épidémiologiques ont démontré que des taux élevés de lipides sériques, et en particulier des taux élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), sont fortement et directement corrélés avec les risques de MCV. De plus, de vastes essais cliniques prospectifs ont démontré que la réduction du LDL-C diminue la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Une méta-analyse de 26 essais cliniques randomisés comprenant 170 000 participants a montré qu'un traitement par statine plus intensif par rapport à des régimes moins intensifs réduirait les décès coronariens ou l'infarctus du myocarde de 13 % supplémentaires.

Les personnes infectées par le VIH représentent un sous-ensemble unique et croissant d'athérosclérose. Avec l'avènement de la thérapie antirétrovirale, les personnes infectées par le VIH ont maintenant une bien meilleure survie et sont confrontées à des problèmes de santé liés au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires. Les personnes vivant avec le VIH ont des taux plus élevés d'événements coronariens par rapport aux témoins, même dans le cadre d'une maladie traitée et supprimée, et un nombre croissant de publications suggèrent qu'elles courent un risque accru d'infarctus du myocarde, d'athérosclérose et de mort cardiaque subite. De nombreuses facettes de l'athérosclérose diffèrent chez les personnes infectées par le VIH par rapport aux personnes non infectées atteintes d'athérosclérose. Les patients infectés par le VIH atteints de syndromes coronariens aigus sont plus jeunes et plus susceptibles d'être des hommes et des fumeurs, avec un faible cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), par rapport aux autres patients atteints de syndrome coronarien aigu. En ce qui concerne la physiopathologie, la réplication virale, les médicaments antirétroviraux contribuent tous à l'athérosclérose.

L'inflammation associée au VIH induit des anomalies lipidiques pro-athérogènes et la thérapie antirétrovirale conduit au développement d'anomalies métaboliques telles que la dyslipidémie, la lipodystrophie et la résistance à l'insuline. Dans une vaste étude transversale, 27 % des sujets recevant une polythérapie comprenant un inhibiteur de protéase avaient un taux de cholestérol total supérieur à 240 mg/dl, contre 8 % des sujets VIH non traités, et 40 % avaient des taux de triglycérides supérieurs à 200 mg/dl , contre 15 % chez les sujets non traités. La prévalence et la gravité de la dyslipidémie varient selon les différents médicaments antirétroviraux ; cependant, l'hypertriglycéridémie et un faible taux de cholestérol HDL étaient associés à l'infection par le VIH avant même l'avènement de la thérapie antirétrovirale. Le total, le HDL-C et le LDL-C diminuent au moment de l'infection par le VIH, et avec le traitement antirétroviral, les niveaux totaux et LDL-C augmentent jusqu'aux niveaux de pré-infection tandis que le HDL-C reste bas.

Des anomalies de la composition corporelle ont été signalées chez 40 à 50 % des patients infectés par le VIH, avec des taux plus élevés chez ceux recevant des thérapies antirétrovirales combinées. La lipoatrophie sous-cutanée affecte généralement le visage, les membres et les fesses et s'accompagne d'une accumulation de graisse centrale. Une hyperinsulinémie est souvent également présente. Dans une étude représentative, le diabète était présent chez 7 % des adultes infectés par le VIH présentant une accumulation de graisse ou une lipoatrophie, contre 0,5 % des sujets témoins appariés pour l'âge et l'IMC. Les taux correspondants d'intolérance au glucose étaient respectivement de 35 % et 5 %. Par rapport aux sujets témoins en bonne santé, les hommes infectés par le VIH traités par une thérapie antirétrovirale combinée étaient 4 fois plus susceptibles de développer un diabète sur une période d'observation de 3 ans.

L'augmentation du risque cardiovasculaire et de la dyslipidémie chez les personnes infectées par le VIH est difficile à traiter pour plusieurs raisons. Les statines réduisent moins les taux de LDL-C chez les personnes infectées par le VIH que chez les témoins non infectés. Les fibrates réduisent également les taux de triglycérides chez les personnes infectées par le VIH par rapport aux témoins non infectés. Les interactions médicamenteuses entre les statines et les inhibiteurs de la protéase augmentent le risque d'événements indésirables. En raison de ces interactions, la simvastatine et la lovastatine sont contre-indiquées chez les personnes recevant des inhibiteurs de la protéase et la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 40 mg. Même des interactions avec la rosuvastatine, qui n'est pas métabolisée par le système du cytochrome P450, ont été décrites.

Par conséquent, les médecins peuvent éviter de traiter les personnes infectées par le VIH qui bénéficieraient de statines, ou utiliser des doses plus faibles ou des statines moins puissantes, réduisant ainsi le potentiel de réduction des événements cardiovasculaires. Des taux élevés de triglycérides chez les sujets infectés par le VIH sont fréquents et l'association d'un fibrate et d'un traitement antirétroviral augmente le risque d'effets indésirables médicamenteux, avant même d'envisager une statine.

Le traitement par statine réduit modestement les taux de lipides chez les sujets séropositifs. Parmi 72 sujets infectés par le VIH dans l'essai SATURN-HIV randomisés pour recevoir la rosuvastatine 10 mg/jour, le LDL-C a été réduit de 25,3 % à la semaine 24. Dans une autre étude, sur 83 sujets infectés par le VIH, la rosuvastatine 10 mg et la pravastatine 40 mg/jour ont réduit le LDL-C de 37 % et 19 % respectivement à 45 jours. Parmi 151 sujets infectés par le VIH randomisés pour recevoir de la rosuvastatine 10 mg, de l'atorvastatine 10 mg ou de la pravastatine 40 mg/jour, les réductions du LDL-C étaient plus importantes avec la rosuvastatine à cette dose, mais les 3 statines réduisaient de manière significative et similaire les taux sériques de hs-CRP et TNF-a.

Environ 1/3 des personnes infectées par le VIH sont co-infectées par l'hépatite C. L'élévation des enzymes hépatiques due à l'hépatite C représente une contre-indication relative au traitement par statine, et certaines preuves suggèrent qu'une statine pourrait augmenter l'activité de l'hépatite C. Enfin, les patients infectés par le VIH ont souvent besoin de nombreux médicaments et ont une charge quotidienne importante de pilules. L'observance en souffre, mais il a été démontré qu'elle s'améliore lorsque les régimes à un seul comprimé réduisent la charge quotidienne de pilules. Des médicaments antirétroviraux injectables à action prolongée sont en cours de développement en tant que stratégie visant à réduire le nombre de pilules et à améliorer l'observance. Les injections d'inhibiteur de PCSK9 cadreraient bien avec cette approche. Pour ces raisons, le traitement par inhibiteur de PCSK9 offre des avantages par rapport au traitement par statine dans cette population unique.

Le fait que les statines pourraient influencer favorablement l'évolution de l'athérosclérose chez les sujets infectés par le VIH est suggéré par un essai récent dans lequel 40 sujets séropositifs atteints d'athérosclérose coronarienne légère par angioscanner et d'inflammation aortique par imagerie TEP-FDG ont été randomisés pour recevoir de l'atorvastatine 20-40 mg/jour ou placebo et ont été suivis pendant 12 mois. L'atorvastatine a significativement réduit le volume de la plaque coronarienne non calcifiée par rapport au placebo, ainsi que le nombre de plaques à haut risque.

Dans la population non infectée par le VIH, la thérapie aux statines a produit des réductions dose-dépendantes significatives et rapides de la mise à jour du FDG qui reflétaient des changements dans l'inflammation de la plaque d'athérosclérose. De plus, l'aphérèse des lipoprotéines a entraîné une réduction significative de l'inflammation artérielle. Récemment, l'ajout d'évolocumab s'est avéré entraîner une diminution plus importante du pourcentage de volume d'athérome à l'aide d'une échographie intravasculaire. Toutes ces études qui ont été réalisées dans la population non-VIH fournissent une justification scientifique solide pour étudier le rôle de l'inhibition de PCSK9 dans le VIH. À savoir, compte tenu de la forte association entre le VIH, la plaque non calcifiée et l'inflammation artérielle, la thérapie PCSK9 peut jouer un rôle unique dans la réduction de l'athérosclérose associée au VIH, l'alirocumab (Sar236553/REG 727) est un anticorps monoclonal entièrement humanisé dirigé contre la proprotéine convertase subtilisine de type kexine 9 (PCSK9) responsable de la dégradation du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR), et est développé par Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. Dans un essai randomisé portant sur 2 341 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou atteints d'une maladie coronarienne établie ou d'un risque de maladie coronarienne équivalent à des taux de LDL ≥ 70 mg/dL et recevant un traitement par statines à la dose maximale tolérée avec ou sans autre traitement hypolipémiant. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir 150 mg d'alirocumab ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 78 semaines. À la semaine 24, la différence entre les groupes alirocumab et placebo entre le taux de référence et le taux de LDL calculé était de -62 points de pourcentage. Le groupe alirocumab présentait des taux plus élevés de réactions au site d'injection, de myalgies, d'événements neurocognitifs et d'événements ophtalmologiques. Le taux d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs était plus faible dans le groupe alirocumab que dans le groupe placebo dans une analyse post hoc (p = 0,02).

Les données préliminaires sur 6 personnes infectées par le VIH inscrites par inadvertance dans une étude sur les inhibiteurs de PCSK9 utilisant l'evolocumab ont démontré que le LDL était abaissé de 60 %, ainsi que des réductions significatives des triglycérides et de la Lp(a) et qu'il était bien toléré (données non publiées)

Sur la base de ces résultats, une dose de 75 mg toutes les 2 semaines pendant 6 semaines suivie d'une augmentation de la dose à 150 mg toutes les 2 semaines pour les personnes atteintes de LDL-C > 50 mg/dl pour le reste de l'étude de cet essai sera utilisée. Sur la base de la modélisation PK/PD de population, une dose de 150 mg toutes les 2 semaines chez les patients sous traitement de fond par des statines est estimée équivalente à environ 80 % de la réponse maximale pour la réduction du LDL-C (-67 %). En supposant un LDL C moyen au départ de 100 mg/dL pour les personnes infectées par le VIH, la réduction absolue moyenne du LDL-C devrait être d'environ -60 mg/dL.