Účinky přerušení podávání antagonistů vitaminu K na rychlost degradace elastinu
Pilotní studie k posouzení účinků vysazení antagonistů vitaminu K na rychlost degradace elastinu
Pozadí: Elastin je unikátní protein poskytující elasticitu, odolnost a deformovatelnost dynamickým tkáním, jako jsou plíce a vaskulatura. Elastinová vlákna se vyznačují vysokou afinitou k vápníku. Kalcifikovaný elastin je však náchylnější k degradačním účinkům proteáz a naopak částečně degradovaný elastin má ještě vyšší afinitu ke vápníku. Narušená rovnováha mezi proteázami a antiproteázami je hlavním základním mechanismem ve vývoji chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Prakticky jediný protein, který dokáže ochránit elastin před kalcifikací, je matrix Gla-protein (MGP), který ke své aktivaci potřebuje vitamín K. U pacientů s CHOPN je zjištěn nižší stav vitaminu K ve srovnání s kontrolními subjekty a existuje inverzní souvislost mezi stavem vitaminu K a degradací elastinu. Kromě toho je stav vitaminu K nižší a degradace elastinu se urychluje u uživatelů antagonistů vitaminu K (VKA).
VKA jsou široce používány. V současné době stále více pacientů užívá přímá perorální antikoagulancia (DOAC), která neovlivňují stav vitaminu K. Hypotézou této studie je, že přerušení podávání VKA vede ke zlepšení stavu vitaminu K a zpomalení degradace elastinu. Za účelem ověření této hypotézy bude provedena observační pilotní studie, ve které bude jako primární cílový parametr použita změna degradace elastinu – kvantifikovaná koncentracemi desmosinu v plazmě – u pacientů, kteří přestanou užívat VKA.
Design studie: Observační studie. Studijní populace: Celkem 30 uživatelů VKA, kteří přestanou VKA užívat. Rychlost degradace elastinu (kvantifikovaná hladinami plazmatického desmosinu) a stav vitaminu K (kvantifikovaný měřením plazmatických hladin defosforylovaného nekarboxylovaného (dp-uc)MGP) budou měřeny během užívání VKA a přibližně 6 měsíců po vysazení VKA. Dále budou stanoveny polymorfismy VKORC1.
Hlavní parametry studie: Primárním koncovým bodem je změna v rychlosti degradace elastinu kvantifikovaná plazmatickým desmosinovým testem. Sekundárními cílovými parametry jsou změna stavu vitaminu K kvantifikovaná měřením plazmatických hladin dp-ucMGP, vztah mezi desmosinem a dp-ucMGP a rozdíly hladin desmosinu a dp-ucMGP mezi subjekty s různými polymorfismy 2,3-epoxidu vitaminu K reduktázový komplex 1 (VKORC1) gen.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Nijmegen, Holandsko, 6532SZ
- Nábor
- Canisius Wilhelmina Hospital
-
Kontakt:
- Rob Janssen, MD, PhD
- Telefonní číslo: +31-24-3658755
- E-mail: rob.janssen@cwz.nl
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Rob Janssen, MD, PhD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ianthe Piscaer, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ruben Zaal, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Použití VKA po dobu minimálně 3 měsíců
- Zastavte VKA v krátké době
- Písemný informovaný souhlas
- Věk ≥18 let
- Schopnost splnit všechny studijní požadavky
Kritéria vyloučení:
- Aktivní malignita nebo vyléčená malignita <12 měsíců před zařazením
- Použití udržovací dávky perorálních kortikosteroidů
- Vážná duševní porucha
- Očekávaná délka života méně než 6 měsíců na základě souběžného onemocnění
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíl v rychlosti degradace elastinu
Časové okno: Plazmatický desmosin se měří na začátku a 6 měsíců po vysazení VKA
|
Rozdíl v rychlosti degradace elastinu před a po vysazení VKA, kvantifikovaný změnou hladin desmosinu v plazmě
|
Plazmatický desmosin se měří na začátku a 6 měsíců po vysazení VKA
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíl ve stavu vitaminu K
Časové okno: Plazmatická dp-ucMGP se měří na začátku a 6 měsíců po vysazení VKA
|
Rozdíl ve stavu vitaminu K před a po vysazení VKA, kvantifikovaný změnou dp-ucMGP, vysazením VKA.
|
Plazmatická dp-ucMGP se měří na začátku a 6 měsíců po vysazení VKA
|
|
Asociace mezi desmosinem a dp-ucMGP
Časové okno: Desmosin a dp-ucMGP se stanovují před vysazením VKA a 6 měsíců po vysazení VKA
|
Asociace mezi desmosinem a dp-ucMGP jak u pacientů, kteří užívají VKA, tak u pacientů, kteří VKA neužívají.
|
Desmosin a dp-ucMGP se stanovují před vysazením VKA a 6 měsíců po vysazení VKA
|
|
Rozdíly v hladinách desmosinu a dp-ucMGP mezi různými polymorfismy VKORC1
Časové okno: Stanoví se desmosin a dp-ucMGP, a to jak před vysazením VKA, tak 6 měsíců po vysazení VKA. Polymorfismy VKORC1 jsou určeny před přerušením podávání VKA.
|
Jsou srovnávány hladiny dp-ucMGP a hladiny desmosinu u subjektů s různými polymorfismy VKORC1, a to jak během užívání VKA, tak po vysazení.
|
Stanoví se desmosin a dp-ucMGP, a to jak před vysazením VKA, tak 6 měsíců po vysazení VKA. Polymorfismy VKORC1 jsou určeny před přerušením podávání VKA.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Mithieux SM, Weiss AS. Elastin. Adv Protein Chem. 2005;70:437-61. doi: 10.1016/S0065-3233(05)70013-9.
- Robert L, Robert AM, Fulop T. Rapid increase in human life expectancy: will it soon be limited by the aging of elastin? Biogerontology. 2008 Apr;9(2):119-33. doi: 10.1007/s10522-007-9122-6. Epub 2008 Jan 4.
- Bouvet C, Moreau S, Blanchette J, de Blois D, Moreau P. Sequential activation of matrix metalloproteinase 9 and transforming growth factor beta in arterial elastocalcinosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 May;28(5):856-62. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.153056. Epub 2008 Feb 21.
- Basalyga DM, Simionescu DT, Xiong W, Baxter BT, Starcher BC, Vyavahare NR. Elastin degradation and calcification in an abdominal aorta injury model: role of matrix metalloproteinases. Circulation. 2004 Nov 30;110(22):3480-7. doi: 10.1161/01.CIR.0000148367.08413.E9. Epub 2004 Nov 15.
- Turino GM, Ma S, Lin YY, Cantor JO, Luisetti M. Matrix elastin: a promising biomarker for chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Sep 15;184(6):637-41. doi: 10.1164/rccm.201103-0450PP.
- Maclay JD, McAllister DA, Rabinovich R, Haq I, Maxwell S, Hartland S, Connell M, Murchison JT, van Beek EJ, Gray RD, Mills NL, Macnee W. Systemic elastin degradation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2012 Jul;67(7):606-12. doi: 10.1136/thoraxjnl-2011-200949. Epub 2012 Feb 28.
- Williams MC, Murchison JT, Edwards LD, Agusti A, Bakke P, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Crim C, Lomas DA, Miller BE, Rennard S, Silverman EK, Tal-Singer R, Vestbo J, Wouters E, Yates JC, van Beek EJ, Newby DE, MacNee W; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) investigators. Coronary artery calcification is increased in patients with COPD and associated with increased morbidity and mortality. Thorax. 2014 Aug;69(8):718-23. doi: 10.1136/thoraxjnl-2012-203151. Epub 2014 Jan 28.
- Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, Schurgers LJ, Knapen MH, van der Meer IM, Hofman A, Witteman JC. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov;134(11):3100-5. doi: 10.1093/jn/134.11.3100.
- Knapen MH, Braam LA, Drummen NE, Bekers O, Hoeks AP, Vermeer C. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):1135-44. doi: 10.1160/TH14-08-0675. Epub 2015 Feb 19.
- Patillon B, Luisi P, Blanche H, Patin E, Cann HM, Genin E, Sabbagh A. Positive selection in the chromosome 16 VKORC1 genomic region has contributed to the variability of anticoagulant response in humans. PLoS One. 2012;7(12):e53049. doi: 10.1371/journal.pone.0053049. Epub 2012 Dec 28.
- Rabinovich RA, Miller BE, Wrobel K, Ranjit K, Williams MC, Drost E, Edwards LD, Lomas DA, Rennard SI, Agusti A, Tal-Singer R, Vestbo J, Wouters EF, John M, van Beek EJ, Murchison JT, Bolton CE, MacNee W, Huang JT; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Circulating desmosine levels do not predict emphysema progression but are associated with cardiovascular risk and mortality in COPD. Eur Respir J. 2016 May;47(5):1365-73. doi: 10.1183/13993003.01824-2015. Epub 2016 Mar 23.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Patologické procesy
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Kojenec, novorozenec, nemoci
- Onemocnění jater
- Genetické choroby, vrozené
- Onemocnění slinivky břišní
- Subkutánní emfyzém
- Emfyzém
- Cystická fibróza
- Nedostatek alfa 1-antitrypsinu
- Aneuryzma
Další identifikační čísla studie
- NL60536.091.17
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .