Fáze 1b/2a studie bezpečnosti a farmakokinetiky Rhu-plazmatického gelsolinu u hospitalizovaných pacientů s CAP

Celkem 32 pacientů hospitalizovaných s CAP bude postupně randomizováno do 4 vzestupných dávkovacích úrovní. Každá dávková kohorta bude zahrnovat 8 subjektů randomizovaných 3:1 rhu-pGSN:placebo (6 subjektů rhu-pGSN:2 subjekty s placebem). Pacient, pečovatel a sponzor budou vůči léčbě zaslepeni. Nezaslepený lékárník připraví infuzi, ale jinak nemá žádný kontakt se subjektem.

Dávka bude založena na skutečné tělesné hmotnosti. Eskalace dávky bude zahrnovat 3 úrovně dávek rhu-pGSN (6, 12 a 24 mg/kg) u pacientů přijatých pro CAP. Ke zvýšení dávky dojde až poté, co byly v den 7 přezkoumány informace o bezpečnosti po léčbě u všech subjektů v předchozí kohortě pro větve s jednou dávkou [SD] a s vícenásobnou vzestupnou dávkou [MAD]. Část studie MAD bude zahájena, jakmile se ukáže, že jednotlivé dávky 6 mg/kg rhu-pGSN jsou přijatelně bezpečné. První 2 dávky musí být podány v nemocnici, ale třetí dávka může být podána v monitorovaném ambulantním prostředí, kde je to vhodné. Propuštěné subjekty se vrátí ke kontrole 7 dní po zahájení terapie (den 7) a 28. den na návštěvu na konci studie.

K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti počínaje zahájením studijní terapie podstoupí subjekty fyzikální vyšetření (PE; včetně měření vitálních funkcí), posouzení nežádoucích příhod (AE), posouzení souběžné medikace, bezpečnostní laboratorní testy a elektrokardiogramy (EKG) provedené lokálně, a další testování podle místních zvyklostí.

Po obdržení informovaného souhlasu budou provedeny následující postupy:

1. Náhodně zařaďte do léčebné větve, která se právě přihlašuje.
2. Proveďte PE a zdokumentujte rentgenový průkaz pneumonie, pokud nebyla dokončena v předchozích 36 hodinách; vypočítat zmatenost, močovinu >7 mmol/l, dechovou frekvenci ≥30/min, systolický krevní tlak <90 nebo diastolický ≤60 a věk ≥65 let (CURB-65), hodnocení sekvenčního orgánového selhání (SOFA) a index závažnosti pneumonie (PSI) skóre.
3. Získejte kultury krve a sputa, rutinní/standardní laboratoře a EKG podle standardní péče (SOC) (pokud již nebylo provedeno). Mikrobiologická laboratoř se doporučuje, aby také provedla Gramovo barvení sputa, detekci antigenu, imunotest a genomické diagnostické testy, pokud jsou k dispozici.
4. Odeberte krev pro stanovení výchozích hladin pGSN, C-reaktivního proteinu (CRP), hladiny prokalcitoninu a 10 ml alikvotu ke zmrazení pro následné testy biomarkerů.

Screeningové laboratorní a další testy mohou účastníkům sloužit jako výchozí hodnoty (není třeba opakovat laboratorní testy při vstupu, pokud byly provedeny během předchozích 36 hodin, pokud to nenařídí SOC).

Získejte opakované rentgenové snímky hrudníku (CXRs), počítačová tomografie (CT) a laboratoře/kultivace atd. během hospitalizace, pokud/když to bude indikováno SOC.

Přepočítejte skóre CURB-65 a ASOFA a překreslete vzorky prokalcitoninu, pGSN a biomarkerů v den 3 nebo 4 a den 7.

Pro jednu dávku ve větvi SD a první 2 dávky ve větvích s více dávkami bude krev odebrána do 30 minut před podáním dávky, bezprostředně po dávce a za 2, 8, 12 a/nebo 16 a 24 hodin (± 30 minut ) po skončení infuze pro analýzu plazmy na maximální koncentraci (Cmax), čas do dosažení maximální koncentrace (Tmax), terminální poločas (T1/2), plochu pod křivkou od času nula do 8 hodin (AUC0-8) a oblast pod křivkou od času nula do nekonečna (AUCinf). Pokud je to možné, doporučuje se odběr vzorků v obou 12- a 16hodinových časových bodech, ale je vyžadován pouze jeden z těchto dvou časů. Pokud je to možné, doporučuje se identický odběr vzorků PK, ale není vyžadován pro třetí (poslední) dávku.

V den 28 odeberte vzorky pro analýzu hladin pGSN a protilátek proti pGSN.