Un estudio de fase 1b/2a de la seguridad y la farmacocinética de la gelsolina Rhu-plasma en sujetos hospitalizados con NAC

Un total de 32 pacientes hospitalizados con NAC serán aleatorizados secuencialmente en 4 niveles de dosificación ascendentes. Cada cohorte de dosificación incluirá 8 sujetos aleatorizados 3:1 rhu-pGSN:placebo (6 sujetos rhu-pGSN:2 sujetos placebo). El paciente, el cuidador y el patrocinador no conocerán el tratamiento. Un farmacéutico no cegado preparará la infusión, pero por lo demás no tendrá contacto con el sujeto.

La dosis se basará en el peso corporal real. El aumento de dosis implicará 3 niveles de dosis de rhu-pGSN (6, 12 y 24 mg/kg) en pacientes ingresados ​​por NAC. La escalada de dosis solo ocurrirá después de que la información de seguridad posterior a la terapia en todos los sujetos en la cohorte anterior haya sido revisada en el día 7 para los brazos de dosis única [SD] y dosis múltiple ascendente [MAD]. La parte MAD del estudio comenzará una vez que se demuestre que las dosis únicas de 6 mg/kg de rhu-pGSN son aceptablemente seguras. Las 2 primeras dosis deben administrarse en el hospital, pero la tercera dosis puede administrarse en un entorno ambulatorio supervisado cuando corresponda. Los sujetos dados de alta regresarán para el seguimiento 7 días después del inicio de la terapia (día 7) y el día 28 para la visita de fin de estudio.

Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad a partir del inicio de la terapia del estudio, los sujetos se someterán a exámenes físicos (EP; incluidas mediciones de signos vitales), evaluaciones de eventos adversos (EA), evaluaciones de medicamentos concomitantes, pruebas de laboratorio de seguridad y electrocardiogramas (EKG) completados localmente, y otras pruebas según la costumbre local.

Una vez obtenido el consentimiento informado, se realizarán los siguientes procedimientos:

1. Aleatorizar al brazo de tratamiento de inscripción actual.
2. Realizar PE y documentar evidencia radiográfica de neumonía si no se completó previamente en las 36 horas anteriores; calcule Confusión, urea >7 mmol/L, frecuencia respiratoria ≥30/min, presión arterial sistólica <90 o diastólica ≤60 y edad ≥65 años (CURB-65), evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) e índice de gravedad de la neumonía (PSI) puntuaciones.
3. Obtenga cultivos de sangre y esputo, laboratorios de rutina/estándar y electrocardiogramas según el estándar de atención (SOC) (si aún no se ha realizado). Se alienta al laboratorio de microbiología a realizar también tinciones de Gram de esputo, detección de antígenos, inmunoensayo y pruebas de diagnóstico genómico cuando estén disponibles.
4. Extraiga sangre para determinar los niveles basales de pGSN, la proteína C reactiva (CRP), el nivel de procalcitonina y una alícuota de 10 ml para congelar para posteriores ensayos de biomarcadores.

El laboratorio de detección y otras pruebas pueden servir como valores de referencia para los participantes (no es necesario repetir las pruebas de laboratorio al ingreso si se realizan dentro de las 36 horas anteriores, a menos que lo dicte el SOC).

Obtener radiografías de tórax (CXR), tomografías computarizadas (TC) y análisis de laboratorio/cultivos, etc. durante la hospitalización, si/cuando así lo indique el SOC.

Vuelva a calcular las puntuaciones de CURB-65 y ΔSOFA y vuelva a dibujar las muestras de procalcitonina, pGSN y biomarcadores el día 3 o 4 y el día 7.

Para la dosis única en el brazo SD y las primeras 2 dosis en los brazos de dosis múltiples, se extraerá sangre dentro de los 30 minutos antes de la dosis, inmediatamente después de la dosis y 2, 8, 12 y/o 16 y 24 horas (± 30 minutos ) después del final de la infusión para el análisis de plasma para la concentración máxima (Cmax), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax), la vida media terminal (T1/2), el área bajo la curva desde el tiempo cero hasta las 8 horas (AUC0-8) , y el área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el infinito (AUCinf). Se alienta el muestreo en los puntos de tiempo de 12 y 16 horas cuando sea factible, pero solo se requiere uno de estos dos momentos. Se alienta el muestreo farmacocinético idéntico cuando sea factible, pero no es obligatorio para la tercera (última) dosis.

El día 28, recolecte muestras para analizar los niveles de pGSN y los anticuerpos contra pGSN.