Um Estudo de Fase 1b/2a da Segurança e Farmacocinética da Rhu-plasma Gelsolina em Indivíduos Hospitalizados com PAC

Um total de 32 pacientes hospitalizados com PAC será randomizado sequencialmente em 4 níveis crescentes de dosagem. Cada coorte de dosagem incluirá 8 indivíduos randomizados 3:1 rhu-pGSN:placebo (6 indivíduos rhu-pGSN:2 indivíduos placebo). Paciente, cuidador e patrocinador serão cegos para o tratamento. Um farmacêutico não cego preparará a infusão, mas não terá contato com o sujeito.

A dose será baseada no peso corporal real. O escalonamento da dose envolverá 3 níveis de dose de rhu-pGSN (6, 12 e 24 mg/kg) em pacientes admitidos para PAC. O escalonamento da dose só ocorrerá após a revisão das informações de segurança pós-terapia de todos os indivíduos da coorte anterior no dia 7 para os braços de dose única [SD] e dose ascendente múltipla [MAD]. A porção MAD do estudo começará assim que doses únicas de 6 mg/kg de rhu-pGSN se mostrarem aceitavelmente seguras. As primeiras 2 doses devem ser administradas no hospital, mas a terceira dose pode ser administrada em ambiente ambulatorial monitorado, quando apropriado. Os indivíduos com alta retornarão para acompanhamento 7 dias após o início da terapia (Dia 7) e no Dia 28 para a Visita de Final de Estudo.

Para avaliar a segurança e a tolerabilidade a partir do início da terapia do estudo, os indivíduos serão submetidos a exames físicos (PE; incluindo medições de sinais vitais), avaliações de eventos adversos (EA), avaliações de medicação concomitante, testes laboratoriais de segurança e eletrocardiogramas (ECG) concluídos localmente, e outros testes de acordo com o costume local.

Uma vez obtido o consentimento informado, os seguintes procedimentos serão realizados:

1. Randomize para o braço de tratamento atualmente inscrito.
2. Realize EP e documente evidência radiográfica de pneumonia se não for concluída anteriormente nas 36 horas anteriores; calcular Confusão, Ureia >7 mmol/L, Frequência respiratória ≥30/min, Pressão arterial sistólica <90 ou diastólica ≤60 e idade ≥65 anos (CURB-65), Avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) e Índice de gravidade da pneumonia (PSI).
3. Obtenha culturas de sangue e escarro, exames laboratoriais de rotina/padrão e ECG de acordo com o padrão de atendimento (SOC) (se ainda não tiver sido realizado). O laboratório de microbiologia também é incentivado a realizar exames de Gram de escarro, detecção de antígeno, imunoensaio e testes de diagnóstico genômico, quando disponíveis.
4. Desenhe sangue para os níveis basais de pGSN, proteína C-reativa (CRP), nível de procalcitonina e alíquota de 10 ml a ser congelada para ensaios subsequentes de biomarcadores.

O laboratório de triagem e outros testes podem servir como valores de linha de base para os participantes (não há necessidade de repetir os testes de laboratório na entrada, se feitos nas 36 horas anteriores, a menos que ditado pelo SOC).

Obtenha repetidas radiografias de tórax (CXRs), tomografia computadorizada (TC) e exames laboratoriais/culturas, etc. durante a hospitalização se/quando indicado pelo SOC.

Recalcule as pontuações CURB-65 e ΔSOFA e redesenhe procalcitonina, pGSN e amostras de biomarcadores no dia 3 ou 4 e no dia 7.

Para uma dose no braço SD e as primeiras 2 doses nos braços de dose múltipla, o sangue será coletado dentro de 30 minutos antes da dose, imediatamente após a dose e 2, 8, 12 e/ou 16 e 24 horas (± 30 minutos ) após o final da infusão para análise do plasma para concentração máxima (Cmax), tempo até a concentração máxima (Tmax), meia-vida terminal (T1/2), área sob a curva do tempo zero a 8 horas (AUC0-8) , e área sob a curva do tempo zero ao infinito (AUCinf). A amostragem nos pontos de tempo de 12 e 16 horas é incentivada sempre que possível, mas apenas uma dessas duas vezes é necessária. Amostragens farmacocinéticas idênticas são incentivadas sempre que possível, mas não são necessárias para a terceira (última) dose.

No dia 28, colete amostras para análise dos níveis de pGSN e anticorpos contra pGSN.