Eine Phase-1b/2a-Studie zur Sicherheit und Pharmakokinetik von Rhu-Plasma-Gelsolin bei hospitalisierten Probanden mit CAP
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Dosiseskalationsstudie zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von rekombinantem Humanplasma-Gelsolin, das zur Standardbehandlung bei Patienten hinzugefügt wurde, die wegen akuter ambulant erworbener Pneumonie ins Krankenhaus eingeliefert wurden
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Insgesamt 32 Patienten, die mit CAP ins Krankenhaus eingeliefert wurden, werden nacheinander in 4 aufsteigende Dosierungsstufen randomisiert. Jede Dosierungskohorte umfasst 8 Probanden, randomisiert 3:1 rhu-pGSN:Placebo (6 rhu-pGSN-Subjekte:2 Placebo-Subjekte). Patient, Pflegekraft und Sponsor sind gegenüber der Behandlung verblindet. Ein unverblindeter Apotheker wird die Infusion zubereiten, hat aber sonst keinen Kontakt mit der Testperson.
Die Dosis richtet sich nach dem tatsächlichen Körpergewicht. Die Dosiseskalation umfasst 3 Dosisniveaus von rhu-pGSN (6, 12 und 24 mg/kg) bei Patienten, die für CAP zugelassen wurden. Eine Dosiseskalation erfolgt nur, nachdem die Sicherheitsinformationen nach der Therapie zu allen Patienten in der vorherigen Kohorte an Tag 7 für die Arme mit Einzeldosis [SD] und Mehrfachdosis [MAD] überprüft wurden. Der MAD-Teil der Studie wird beginnen, sobald sich Einzeldosen von 6 mg/kg rhu-pGSN als annehmbar sicher erwiesen haben. Die ersten 2 Dosen müssen im Krankenhaus verabreicht werden, aber die dritte Dosis kann gegebenenfalls in einer überwachten ambulanten Umgebung verabreicht werden. Entlassene Probanden kehren 7 Tage nach Beginn der Therapie (Tag 7) und am 28. Tag für den Besuch am Ende der Studie zur Nachuntersuchung zurück.
Um die Sicherheit und Verträglichkeit ab Beginn der Studientherapie zu beurteilen, werden die Probanden körperlichen Untersuchungen (PE; einschließlich Vitalzeichenmessungen), Bewertungen von unerwünschten Ereignissen (AE), Begleitmedikationsbewertungen, Sicherheitslabortests und Elektrokardiogrammen (EKG) unterzogen, die vor Ort durchgeführt werden. und andere Tests gemäß den örtlichen Gepflogenheiten.
Sobald die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wurde, werden die folgenden Verfahren durchgeführt:
- Dem aktuell einschreibenden Behandlungsarm randomisieren.
- Führen Sie PE durch und dokumentieren Sie den radiologischen Nachweis einer Lungenentzündung, wenn dies nicht zuvor in den letzten 36 Stunden durchgeführt wurde; Berechnung von Verwirrtheit, Harnstoff >7 mmol/l, Atemfrequenz ≥30/min, systolischer Blutdruck <90 oder diastolischer Blutdruck ≤60 und Alter ≥65 Jahre (CURB-65), sequenzielles Organversagen (SOFA) und Pneumonia Severity Index (PSI)-Scores.
- Erhalten Sie Blut- und Sputumkulturen, Routine-/Standardlabore und EKGs gemäß Standard of Care (SOC) (sofern noch nicht durchgeführt). Das Mikrobiologielabor wird ermutigt, auch Sputum-Gram-Färbungen, Antigennachweise, Immunoassays und genomische diagnostische Tests durchzuführen, sofern verfügbar.
- Entnehmen Sie Blut für pGSN-Grundwerte, C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin-Spiegel und 10-ml-Aliquot zum Einfrieren für nachfolgende Biomarker-Assays.
Screening-Labor- und andere Tests können als Basiswerte für die Teilnehmer dienen (keine Notwendigkeit, Labortests bei der Einreise zu wiederholen, wenn sie innerhalb der letzten 36 Stunden durchgeführt wurden, es sei denn, dies wird vom SOC vorgeschrieben).
Erhalten Sie während des Krankenhausaufenthalts wiederholte Röntgenaufnahmen des Brustkorbs (CXRs), Computertomographien (CT) und Labore/Kulturen usw., wenn/wenn dies vom SOC angezeigt wird.
Berechnen Sie die CURB-65- und ΔSOFA-Scores neu und ziehen Sie Procalcitonin-, pGSN- und Biomarkerproben an Tag 3 oder 4 und Tag 7 neu.
Für die eine Dosis im SD-Arm und die ersten 2 Dosen in den Mehrfachdosis-Armen wird Blut innerhalb von 30 Minuten vor der Dosis, unmittelbar nach der Dosis und 2, 8, 12 und/oder 16 und 24 Stunden (± 30 Minuten) entnommen ) nach Infusionsende zur Plasmaanalyse auf maximale Konzentration (Cmax), Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax), terminale Halbwertszeit (T1/2), Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden (AUC0-8) , und Fläche unter der Kurve von Null bis Unendlich (AUCinf). Wenn möglich, wird eine Probenahme sowohl zum 12- als auch zum 16-Stunden-Zeitpunkt empfohlen, aber nur einer dieser beiden Zeitpunkte ist erforderlich. Eine Probenahme mit identischer PK wird nach Möglichkeit empfohlen, ist jedoch für die dritte (letzte) Dosis nicht erforderlich.
Entnehmen Sie an Tag 28 Proben zur Analyse der pGSN-Spiegel und der Antikörper gegen pGSN.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Queensland
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Cairns, Queensland, Australien, 4870
- Cairns Hospital
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Victoria
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Box Hill, Victoria, Australien, 3128
- Box Hill Hospital
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Footscray, Victoria, Australien, 3011
- Footscray Hospital
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Mtskheta, Georgia, 3300
- LTD Geo Hospitals, Mtskheta Multiprofile Medical Center
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Rustavi, Georgia, 3700
- JSC Rustavi Central Hospital
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Tbilisi, Georgia, 0160
- LTD Central University Clinic After Academic N. Kipshidze
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Tbilisi, Georgia, 0179
- LTD S. Khechinashvili University Hospital
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Tbilisi, Georgia, 0191
- LTD 5th Clinical Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Einverständniserklärung des Subjekts eingeholt
- Wohnsitz: Zuhause, betreutes Wohnen, Rehabilitationseinrichtung oder Pflegeheim (sofern der potenzielle Teilnehmer in der Lage ist, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben)
- Dauer der Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt auslöst, nach Anamnese < 14 Tage
- Geplante oder tatsächliche Aufnahme ins Krankenhaus mit einer Primärdiagnose von CAP innerhalb von 24 Stunden nach Vorstellung im Krankenhaus
Erstaufnahmediagnose einer Pneumonie, unterstützt durch ein kompatibles klinisches Erscheinungsbild mit einem dokumentierten Infiltrat, das mit einer Lungenentzündung auf Röntgenaufnahme oder CT des Brustkorbs übereinstimmt, wie von der aufnehmenden Notaufnahme (ED), Klinik oder Stationsarzt oder einer gleichwertigen Pflegekraft beurteilt
Empfohlene (nicht obligatorische) Leitlinien/Ermessenskriterien zur Definition von Patienten mit CAP:
- Mindestens 2 Symptome: Atembeschwerden, Husten, Produktion von eitrigem Auswurf, Schmerzen in der Brust
- Mindestens 2 Anomalien der Vitalfunktionen: Fieber, Tachykardie, Tachypnoe
- Mindestens ein Befund anderer klinischer Anzeichen und Laboranomalien: Hypoxämie, klinische Anzeichen einer pulmonalen Konsolidierung, eine erhöhte Gesamtzahl weißer Blutkörperchen (WBC) oder Leukopenie
- Thoraxbildgebung, die neue (oder vermutete neue oder sich verschlechternde) Infiltrate zeigt
- Der Erhalt einer Antibiotikabehandlung vor der Vorstellung schließt den Patienten nicht aus
Ausschlusskriterien:
- Schwangere oder stillende Frauen
- Intubation, Unterstützung durch Vasopressoren oder Aufnahme auf die Intensivstation (ICU) direkt von der Notaufnahme/Büro (Flüssigkeiten für ansprechende Hypotonie sind kein Ausschlussgrund)
- Verwendung eines Prüfpräparats in den letzten 30 Tagen
- Krankenhausaufenthalt in den letzten 30 Tagen
- Aufenthalt innerhalb der letzten 30 Tage in einer Langzeitpflegeeinrichtung, in der der Patient dauerhaft nicht in der Lage ist, an den Routineaktivitäten des täglichen Lebens teilzunehmen
- Aktiver zugrunde liegender Krebs, der in den letzten 30 Tagen mit systemischer Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurde
- Bekannte oder vermutete immunsuppressive Erkrankung oder Therapie (einschließlich Steroidanwendung entsprechend Prednison ≥ 20 mg/Tag für > 7 Tage oder bekannte fortgeschrittene Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit CD4-Zahl ≤ 200/mm3; spezifische Tests auf HIV-Status oder CD4-Zahl sind erforderlich nicht erforderlich, kann aber nach Ermessen der Betreuer durchgeführt werden)
- Aktive kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Lungenembolie; Herz-Lungen-Stillstand in den letzten 30 Tagen
- Gewicht >100 kg
- Ansonsten nach Ansicht des Prüfarztes für die Studienteilnahme ungeeignet
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: SEQUENTIELL
- Maskierung: VERVIERFACHEN
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Einzeldosis 6 mg/kg
Intravenöse Verabreichung von rekombinantem humanem Plasma-Gelsolin mit 6 mg/kg gegenüber Placebo (NSS) zusätzlich zur Standardbehandlung
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Rekombinantes Humanplasma-Gelsolin, lyophilisiert zur Rekonstitution, rekonstituiert in sterilem Wasser
Andere Namen:
Normale Kochsalzlösung im Volumen, das dem Arzneimittel entspricht
Andere Namen:
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EXPERIMENTAL: Mehrfachdosis 6 mg/kg
Intravenöse Verabreichung von rekombinantem humanem Plasma-Gelsolin mit 6 mg/kg einmal täglich für 3 Tage im Vergleich zu Placebo (NSS) zusätzlich zur Standardbehandlung
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Rekombinantes Humanplasma-Gelsolin, lyophilisiert zur Rekonstitution, rekonstituiert in sterilem Wasser
Andere Namen:
Normale Kochsalzlösung im Volumen, das dem Arzneimittel entspricht
Andere Namen:
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EXPERIMENTAL: Mehrfachdosis 12 mg/kg
Intravenöse Verabreichung von rekombinantem humanem Plasma-Gelsolin mit 12 mg/kg einmal täglich für 3 Tage im Vergleich zu Placebo (NSS) zusätzlich zur Standardbehandlung
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Rekombinantes Humanplasma-Gelsolin, lyophilisiert zur Rekonstitution, rekonstituiert in sterilem Wasser
Andere Namen:
Normale Kochsalzlösung im Volumen, das dem Arzneimittel entspricht
Andere Namen:
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EXPERIMENTAL: Mehrfachdosis 24 mg/kg
Intravenöse Verabreichung von rekombinantem humanem Plasma-Gelsolin mit 24 mg/kg einmal täglich für 3 Tage im Vergleich zu Placebo (NSS) zusätzlich zur Standardbehandlung
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Rekombinantes Humanplasma-Gelsolin, lyophilisiert zur Rekonstitution, rekonstituiert in sterilem Wasser
Andere Namen:
Normale Kochsalzlösung im Volumen, das dem Arzneimittel entspricht
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: 0-28 Tage
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Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren alle unerwünschten Ereignisse (AEs), die nach der Aufnahme in die Studie auftraten.
Die Schwere der unerwünschten Ereignisse wurde vom Standortprüfer beurteilt.
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0-28 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Pharmakokinetik (PK) (Fläche unter der Rhu-pGSN-Konzentration – Zeitkurve)
Zeitfenster: An den Tagen 0–3 wurden Proben direkt vor und unmittelbar nach der Dosis und 2, 8, 12 und/oder 16 und 24 Stunden nach Abschluss der IV-Verabreichung entnommen. Im Einzeldosis-Arm wurde nur 1 Dosis gegeben und somit wurden keine Daten von späteren Tagen erhalten.
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Bestimmen Sie die AUC 0-t-Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von rhu-pGSN von 0–24 Stunden an den Dosierungstagen (geschätzt durch Subtrahieren der Konzentrationen vor der Injektion von den gemessenen Konzentrationen zu jedem Zeitpunkt).
Im Einzeldosis-Arm wurde dem Probanden nur 1 Dosis verabreicht, sodass Daten aus späteren Tagen nicht erhalten wurden.
In den Mehrfachdosis-Armen wurden Proben für jede der 3 Dosen entnommen.
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An den Tagen 0–3 wurden Proben direkt vor und unmittelbar nach der Dosis und 2, 8, 12 und/oder 16 und 24 Stunden nach Abschluss der IV-Verabreichung entnommen. Im Einzeldosis-Arm wurde nur 1 Dosis gegeben und somit wurden keine Daten von späteren Tagen erhalten.
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Pharmakokinetik (PK) (maximal beobachtete Rhu-pGSN-Plasmakonzentration (Cmax))
Zeitfenster: An den Tagen 0–3 wurden die Proben direkt vor und unmittelbar nach der Dosis sowie 2, 8, 12 und/oder 16 und 24 Stunden nach Abschluss der IV-Verabreichung entnommen. Im Einzeldosis-Arm wurde nur 1 Dosis gegeben und somit wurden keine Daten von späteren Tagen erhalten.
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Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von rhu-pGSN in einem Zeitraum von 24 Stunden nach intravenöser Verabreichung (geschätzt durch Subtraktion der Konzentrationen vor der Injektion von den gemessenen Konzentrationen zu jedem Zeitpunkt).
Für die 6-mg/kg-Dosis gab es bei dieser Dosis 4 auswertbare Probanden im Einzeldosis-Arm und 6 Probanden im Mehrfachdosis-Arm, insgesamt also 10 auswertbare Probanden für Dosis 1.
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An den Tagen 0–3 wurden die Proben direkt vor und unmittelbar nach der Dosis sowie 2, 8, 12 und/oder 16 und 24 Stunden nach Abschluss der IV-Verabreichung entnommen. Im Einzeldosis-Arm wurde nur 1 Dosis gegeben und somit wurden keine Daten von späteren Tagen erhalten.
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Teilnehmer mit Anti-pGSN-Antikörpern (Immunogenität) am Ende der Studie (Tag 28)
Zeitfenster: Tag 28
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Anzahl der Teilnehmer, die am Studientag 28 Antikörper gegen pGSN entwickelt haben.
Die Patienten wurden zunächst anhand weniger strenger Screening-Kriterien getestet: Bei positivem Screening wurde ein strengerer Bestätigungstest durchgeführt; falls Screen-negativ, wurden keine weiteren Immunogenitätstests durchgeführt.
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Tag 28
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Baseline- und Sequential Severity Scores
Zeitfenster: Tage 0-28
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CURB-65 (ein 5-Punkte-Score, bei dem 1 Punkt für das Vorhandensein von jedem der folgenden Punkte vergeben wird: Verwirrtheit, Harnstoff > 7 mmol/l, Atemfrequenz ≥ 30 Atemzüge min, systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≤ 60 mmHg , und Alter ≥65 Jahre); PSI (Pneumonia Severity Index, wird verwendet, um das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko vorherzusagen, und wird wie folgt in Risikoklassen von I bis V vom niedrigsten bis zum höchsten Risiko eingeteilt: Klasse I: PSI 0, Klasse II: PSI 1-70, Klasse III : PSI 71-90, Klasse IV: PSI 91-130, Klasse V: PSI >130); SOFA (Sequential Organ Failure Assessment, gemessen auf der Grundlage von 6 Variablen, die jeweils ein Organsystem darstellen, bewertet von 0 bis 4 (normale bis schwere Organfunktionsstörung/-versagen), und als Summe angegeben (Bereich 0-24))
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Tage 0-28
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienstuhl: Mark J DiNubile, MD, BioAegis Therapeutics Inc.
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- BTI-201
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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