Uno studio di fase 1b/2a sulla sicurezza e la farmacocinetica di Rhu-plasma Gelsolin in soggetti ospedalizzati con CAP

Un totale di 32 pazienti ricoverati con CAP sarà randomizzato in sequenza in 4 livelli di dosaggio ascendenti. Ciascuna coorte di dosaggio includerà 8 soggetti randomizzati 3:1 rhu-pGSN:placebo (6 soggetti rhu-pGSN:2 soggetti placebo). Il paziente, il caregiver e lo sponsor saranno ciechi rispetto al trattamento. Un farmacista non cieco preparerà l'infusione, ma per il resto non avrà alcun contatto con il soggetto.

La dose sarà basata sul peso corporeo effettivo. L'escalation della dose comporterà 3 livelli di dose di rhu-pGSN (6, 12 e 24 mg/kg) nei pazienti ricoverati per CAP. L'aumento della dose si verificherà solo dopo che le informazioni sulla sicurezza post-terapia su tutti i soggetti nella coorte precedente saranno state riviste al giorno 7 per i bracci a dose singola [SD] e a dose crescente multipla [MAD]. La parte MAD dello studio inizierà una volta che singole dosi di 6 mg/kg di rhu-pGSN si saranno dimostrate accettabilmente sicure. Le prime 2 dosi devono essere somministrate in ospedale, ma la terza dose può essere somministrata in un ambiente ambulatoriale monitorato, se del caso. I soggetti dimessi torneranno per il follow-up 7 giorni dopo l'inizio della terapia (giorno 7) e il giorno 28 per la visita di fine studio.

Per valutare la sicurezza e la tollerabilità a partire dall'inizio della terapia in studio, i soggetti saranno sottoposti a esami fisici (PE; comprese le misurazioni dei segni vitali), valutazioni degli eventi avversi (AE), valutazioni concomitanti dei farmaci, test di laboratorio di sicurezza ed elettrocardiogrammi (ECG) completati localmente, e altri test secondo l'usanza locale.

Una volta ottenuto il consenso informato, verranno eseguite le seguenti procedure:

1. Randomizzare al braccio di trattamento attualmente arruolato.
2. Eseguire PE e documentare l'evidenza radiografica di polmonite se non precedentemente completata nelle 36 ore precedenti; calcolare confusione, urea >7 mmol/L, frequenza respiratoria ≥30/min, pressione arteriosa sistolica <90 o diastolica ≤60 ed età ≥65 anni (CURB-65), valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo (SOFA) e indice di gravità della polmonite (PSI) punteggi.
3. Ottenere colture del sangue e dell'espettorato, laboratori di routine/standard ed ECG secondo lo standard di cura (SOC) (se non già eseguito). Il laboratorio di microbiologia è incoraggiato a eseguire anche la colorazione Gram dell'espettorato, il rilevamento dell'antigene, l'analisi immunologica e i test diagnostici genomici, se disponibili.
4. Prelevare il sangue per i livelli basali di pGSN, la proteina C-reattiva (CRP), il livello di procalcitonina e l'aliquota di 10 ml da congelare per le successive analisi dei biomarcatori.

Il laboratorio di screening e altri test possono servire come valori di riferimento per i partecipanti (non è necessario ripetere i test di laboratorio all'ingresso se eseguiti entro le 36 ore precedenti, a meno che non sia dettato dal SOC).

Ottenere ripetute radiografie del torace (CXR), scansioni di tomografia computerizzata (TC) e laboratori/colture, ecc. durante il ricovero se/quando indicato dal SOC.

Ricalcolare i punteggi CURB-65 e ΔSOFA e ridisegnare campioni di procalcitonina, pGSN e biomarcatori il giorno 3 o 4 e il giorno 7.

Per l'unica dose nel braccio SD e le prime 2 dosi nei bracci a dose multipla, il sangue verrà prelevato entro 30 minuti prima della dose, immediatamente dopo la dose e 2, 8, 12 e/o 16 e 24 ore (± 30 minuti ) dopo la fine dell'infusione per l'analisi del plasma per concentrazione massima (Cmax), tempo alla concentrazione massima (Tmax), emivita terminale (T1/2), area sotto la curva dal tempo zero a 8 ore (AUC0-8) , e l'area sotto la curva dal tempo zero all'infinito (AUCinf). Il campionamento in entrambi i punti temporali di 12 e 16 ore è incoraggiato ove possibile, ma è richiesto solo uno di questi due orari. Il campionamento farmacocinetico identico è incoraggiato ove possibile, ma non richiesto per la terza (ultima) dose.

Il giorno 28, raccogliere campioni per l'analisi dei livelli di pGSN e degli anticorpi contro pGSN.