Pembrolizumab a Blinatumomab v léčbě účastníků s rekurentní nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Dříve léčená ALL včetně pozitivní ALL na philadelphia chromozom (BCR-Ab1), která splňuje všechna následující kritéria:

  • Diagnostika CD19-pozitivních B-buněk ALL na základě průtokové cytometrie a histologie
  • Dříve léčené subjekty s primárním refrakterním onemocněním NEBO po prvním nebo následném relapsu
  • Subjekty s detekovatelnými lymfoblasty v kostní dřeni (BM) nebo extramedulárním onemocněním (EMD), které je radiograficky měřitelné a lze je opakovat biopsiemi
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 45 %
• Plicní funkční testy difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (upraveno pro hemoglobin) > 50 % předpovězeno
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x ústavní ULN
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alanintransamináza (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Beta lidský choriový gonadotropin (beta HCG) negativní
• Virus lidské imunodeficience (HIV): negativní HIV protilátka / polymerázová řetězová reakce (PCR)
• Virus hepatitidy B (HBV): negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní jádrová protilátka hepatitidy B (HBc) nebo pozitivní HBc a negativní HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) pomocí kvantitativní PCR
• Virus hepatitidy C (HCV): negativní virová ribonukleová kyselina (RNA) (pokud je HCV protilátka pozitivní)
• Požadované laboratorní údaje ze screeningu (do 28 dnů před podáním pembrolizumabu)

• Přerušení veškeré terapie (včetně radioterapie, chemoterapie, inhibitorů tyrosinkinázy [TKI], imunoterapie nebo výzkumné terapie) pro léčbu rakoviny následovně:

  • Nejméně 1 týden nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od poslední dávky předchozí protinádorové terapie a zahájení studijní terapie

  • Výjimky nebo úpravy výše uvedeného jsou následující:

    • Léky, které jsou typicky součástí udržovací terapie ALL, jako jsou glukokortikoidy nebo merkaptopurin, mohou být podávány až 3 dny před první dávkou, s výjimkou vinca alkaloidů, které musí být vysazeny alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby; TKI není dovoleno při screeningu pokračovat (např. Gleevec)
  • Intratekální (IT) chemoterapii lze dávkovat až 7 dní před první dávkou pembrolizumabu (doporučuje se cytarabin [Ara-C])
  • Pro biologické přípravky (např. monoklonální protilátky), vymývací období o 1 měsíc po doporučeném dávkovacím intervalu a alespoň 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od poslední dávky
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí protinádorové terapie musí být před zařazením vyřešeny na stupeň =< 1, s výjimkou alopecie (jakýkoli povolený stupeň) nebo parametrů kostní dřeně (jakýkoli povolený stupeň)
• U žen ve fertilním věku ochota zdržet se heterosexuálního styku nebo používat 2 souběžné metody antikoncepce doporučené protokolem od screeningové návštěvy po celou dobu trvání studie a do 30 dnů od poslední dávky pembrolizumabu; u žen při screeningu je vyžadován negativní těhotenský test v séru; kojící samice musí před podáním studovaných léků souhlasit s přerušením kojení
• U mužů, kteří mají pohlavní styk se ženami ve fertilním věku, ochota zdržet se heterosexuálního styku nebo používat 2 protokolem doporučené metody antikoncepce od zahájení léčby pembrolizumabem po celou dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce pembrolizumabu; také muži by se měli zdržet dárcovství spermií od začátku léčby pembrolizumabem během období studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaných léků
• Podle úsudku zkoušejícího nabízí účast v protokolu přijatelný poměr přínosů k rizikům při zvážení aktuálního stavu onemocnění, zdravotního stavu a potenciálních přínosů a rizik alternativní léčby ALL subjektu.
• Ochota dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, zobrazovací studie, laboratorní testy, další studijní postupy a studijní omezení; měly by být zváženy psychologické, sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by mohly bránit adekvátní účasti ve studii
• Mít schopnost porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas, který je nutné získat před zahájením studijních postupů

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza zralé B-buněčné ALL (Burkittova leukémie) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo lymfoidní blastická krize chronické myeloidní leukémie (CML)
• Život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníků mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo narušit absorpci nebo metabolismus pembrolizumabu

• Aktivní nebo symptomatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS).

  • Pro účely studie nebude subjekt považován za pacienta s aktivním onemocněním CNS, pokud má dokumentaci předchozího onemocnění CNS a podstoupil předchozí léčbu (IT nebo ozařování) a je:

    • Posledních 28 dní před screeningem asymptomatické a
    • Má zdokumentované alespoň 2 negativní cytologie mozkomíšního moku (CSF) (která musí zahrnovat 1 lumbální punkci [LP] v rámci screeningového okna studie)
• nekontrolované podproudové onemocnění, včetně, ale bez omezení na nestabilní anginu pectoris nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků; subjekty s aktivní infekcí se mohou zapsat za předpokladu, že je prokázáno, že infekce je pod kontrolou
• Anamnéza myelodysplastického syndromu nebo transplantace orgánů

• Nelymfoidní malignita v anamnéze kromě následujících:

  • Adekvátně léčený lokální bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ, povrchový karcinom močového měchýře, asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti terapie nebo nutnosti pouze hormonální terapie a s normálním prostatickým specifickým antigenem po dobu > 1 roku před zahájením léčby pembrolizumabem nebo jakoukoli jinou rakovinou, která byla v úplné remisi bez léčby po dobu >= 5 let před zařazením do studie
• Známá přecitlivělost nebo nesnášenlivost na kteroukoli léčivou látku nebo pomocnou látku v přípravcích pro pembrolizumab a blinatumomab
• Pokračující poškození jater vyvolané léky, chronická aktivní hepatitida C (HCV), chronická aktivní hepatitida B (HBV), HIV, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, cirhóza jater nebo portální hypertenze
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
• Těhotenství nebo kojení
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Souběžná účast ve výzkumné studii léčiv s terapeutickým záměrem definovaným jako předchozí studijní terapie během 28 dnů před začátkem této studie

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo blinatumomabem
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie
• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby