Pembrolizumab y blinatumomab en el tratamiento de participantes con leucemia linfoblástica aguda recurrente o refractaria

Criterios de inclusión:

• LLA previamente tratada, incluida la LLA positiva para el cromosoma filadelfia (BCR-Ab1), que cumple con todos los siguientes criterios:

  • Diagnóstico de LLA de células B positivas para CD19 basado en la citometría de flujo y la histología
  • Sujetos previamente tratados con enfermedad refractaria primaria O después de la primera o posterior recaída
  • Sujetos con linfoblastos detectables en la médula ósea (BM) o enfermedad extramedular (EMD) que es medible radiográficamente y susceptible de repetir las biopsias
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 45 %
• Pruebas de función pulmonar capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) (ajustado para la hemoglobina) > 50% previsto
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 X ULN institucional
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Albúmina >= 2,5 mg/dL
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Beta gonadotropina coriónica humana (beta HCG) negativa
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): anticuerpo VIH negativo/reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Virus de la hepatitis B (VHB): antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo central de la hepatitis B (HBc) negativo o HBc positivo y ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB negativo por PCR cuantitativa
• Virus de la hepatitis C (VHC): ácido ribonucleico viral (ARN) negativo (si el anticuerpo contra el VHC es positivo)
• Datos de laboratorio de detección requeridos (dentro de los 28 días anteriores a la administración de pembrolizumab)

• Interrupción de toda la terapia (incluyendo radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la tirosina-quinasa [TKI], inmunoterapia o terapia en investigación) para el tratamiento del cáncer de la siguiente manera:

  • Al menos 1 semana o 5 vidas medias (lo que sea más largo) desde la última dosis de la terapia anticancerosa anterior y el inicio de la terapia del estudio

  • Las excepciones o modificaciones a lo anterior son las siguientes:

    • Los medicamentos que normalmente forman parte de una terapia de mantenimiento para la LLA, como los glucocorticoides o la mercaptopurina, pueden administrarse hasta 3 días antes de la primera dosis, excepto los alcaloides de la vinca, que deben suspenderse al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio; No se permite continuar con los TKI en la selección (p. Gleevec)
  • La quimioterapia intratecal (IT) puede administrarse hasta 7 días antes de la primera dosis de pembrolizumab (se recomienda citarabina [Ara-C])
  • Para productos biológicos (p. anticuerpos monoclonales), período de lavado de 1 mes más allá del intervalo de dosificación recomendado y al menos 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) desde la última dosis
• Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier terapia antitumoral previa deben resolverse a un grado =< 1 antes de la inscripción, con la excepción de la alopecia (cualquier grado permitido) o los parámetros de la médula ósea (cualquier grado permitido)
• Para mujeres en edad fértil, voluntad de abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar 2 métodos anticonceptivos recomendados por el protocolo concurrente desde la visita de selección durante el período de tratamiento del estudio y hasta 30 días desde la última dosis de pembrolizumab; se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para las mujeres en la selección; las mujeres lactantes deben aceptar interrumpir la lactancia antes de la administración de los medicamentos del estudio
• Para sujetos masculinos que tienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, voluntad de abstenerse de relaciones heterosexuales o usar 2 métodos anticonceptivos recomendados por el protocolo desde el inicio de pembrolizumab durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de pembrolizumab; Además, los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de pembrolizumab durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.
• A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación riesgo-beneficio aceptable al considerar el estado actual de la enfermedad, la afección médica y los posibles beneficios y riesgos de los tratamientos alternativos para la LLA del sujeto.
• Voluntad de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, los estudios de imágenes, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio; Se deben considerar los factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que podrían impedir la participación adecuada en el estudio.
• Tener la capacidad de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe obtenerse antes del inicio de los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de LLA de células B maduras (leucemia de Burkitt) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), o crisis blástica linfoide de la leucemia mielógena crónica (LMC)
• Una enfermedad que ponga en peligro la vida, una afección médica o una disfunción de un sistema orgánico que, en opinión de los investigadores, podría comprometer la seguridad del sujeto o interferir con la absorción o el metabolismo de pembrolizumab.

• Enfermedad activa o sintomática del sistema nervioso central (SNC)

  • A los fines del estudio, no se considerará que un sujeto tiene una enfermedad activa del SNC si el sujeto tiene documentación de enfermedad previa del SNC y ha recibido tratamiento previo (IT o radiación) y es:

    • Asintomático durante los últimos 28 días antes de la selección y
    • Ha documentado al menos 2 citologías de líquido cefalorraquídeo (LCR) negativas (que deben incluir 1 punción lumbar [LP] dentro de la ventana de selección del estudio)
• Enfermedad subyacente no controlada que incluye, entre otros, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; los sujetos con infección activa pueden inscribirse siempre que se documente que la infección está bajo control
• Antecedentes de síndrome mielodisplásico o trasplante de órganos.

• Antecedentes de malignidad no linfoide excepto por lo siguiente:

  • Carcinoma local de células basales o células escamosas de piel, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de tratamiento o solo con tratamiento hormonal y con antígeno prostático específico normal durante > 1 año tratados adecuadamente antes del inicio de pembrolizumab, o cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa sin tratamiento durante >= 5 años antes de la inscripción
• Hipersensibilidad conocida o intolerancia a cualquiera de los principios activos o excipientes en las formulaciones de pembrolizumab y blinatumomab
• Daño hepático inducido por fármacos en curso, hepatitis C activa crónica (VHC), hepatitis B activa crónica (VHB), VIH, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática o hipertensión portal
• Trasplante alogénico previo de médula ósea
• Embarazo o lactancia
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Participación simultánea en un ensayo de fármaco en investigación con intención terapéutica definida como terapia de estudio anterior dentro de los 28 días anteriores al inicio de este estudio

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o blinatumomab
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.