Pembrolizumabe e Blinatumomabe no tratamento de participantes com leucemia linfoblástica aguda recorrente ou refratária

Critério de inclusão:

• ALL previamente tratados, incluindo cromossomo philadelphia (BCR-Ab1) positivo ALL que atendem a todos os seguintes critérios:

  • Diagnóstico de LLA de células B CD19-positivas com base na citometria de fluxo e histologia
  • Indivíduos previamente tratados com doença refratária primária OU após a primeira ou subsequente recidiva
  • Indivíduos com linfoblastos detectáveis ​​na medula óssea (BM) ou doença extramedular (EMD) que é mensurável radiograficamente e passível de biópsias repetidas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 45%
• Testes de função pulmonar capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) (ajustado para hemoglobina) > 50% do previsto
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina transaminase (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Beta gonadotrofina coriônica humana (beta HCG) negativo
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV): anticorpo HIV negativo/reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Vírus da hepatite B (HBV): antígeno de superfície da hepatite B negativo (HBsAg) e anticorpo núcleo da hepatite B (HBc) negativo ou HBc positivo e ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV negativo por PCR quantitativo
• Vírus da hepatite C (HCV): ácido ribonucléico viral negativo (RNA) (se o anticorpo do HCV for positivo)
• Dados laboratoriais de triagem necessários (dentro de 28 dias antes da administração de pembrolizumabe)

• Descontinuação de todas as terapias (incluindo radioterapia, quimioterapia, inibidores de tirosina quinase [TKIs], imunoterapia ou terapia experimental) para o tratamento do câncer como segue:

  • Pelo menos 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) desde a última dose da terapia anticancerígena anterior e o início da terapia em estudo

  • Exceções ou modificações ao acima são as seguintes:

    • Medicamentos que normalmente fazem parte de uma terapia de manutenção para ALL, como glicocorticóides ou mercaptopurina, podem ser administrados até 3 dias antes da primeira dose, exceto alcalóides da vinca, que devem ser descontinuados pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo; Os TKIs não podem continuar na triagem (p. Gleevec)
  • A quimioterapia intratecal (IT) pode ser administrada até 7 dias antes da primeira dose de pembrolizumabe (citarabina [Ara-C] recomendada)
  • Para produtos biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais), período de washout de 1 mês além do intervalo de dosagem recomendado e pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) desde a última dose
• Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer terapia antitumoral anterior devem ser resolvidos para grau = < 1 antes da inscrição, com exceção de alopecia (qualquer grau permitido) ou parâmetros da medula óssea (qualquer grau permitido)
• Para mulheres com potencial para engravidar, vontade de se abster de relações sexuais heterossexuais ou usar 2 métodos de contracepção recomendados pelo protocolo simultâneo desde a consulta de triagem durante o período de tratamento do estudo e até 30 dias a partir da última dose de pembrolizumabe; um teste de gravidez sérico negativo é necessário para mulheres na triagem; mulheres lactantes devem concordar em descontinuar a amamentação antes da administração dos medicamentos do estudo
• Para indivíduos do sexo masculino que tenham relações sexuais com mulheres com potencial para engravidar, vontade de se abster de relações heterossexuais ou usar 2 métodos contraceptivos recomendados pelo protocolo desde o início de pembrolizumabe durante todo o período de tratamento do estudo e por 90 dias após a última dose de pembrolizumabe; também, indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o início do pembrolizumabe durante todo o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose dos medicamentos do estudo
• No julgamento do investigador, a participação no protocolo oferece uma relação benefício-risco aceitável ao considerar o estado atual da doença, condição médica e os benefícios e riscos potenciais de tratamentos alternativos para a ALL do sujeito
• Disposição para cumprir consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames de imagem, exames laboratoriais, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo; fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos que possam impedir a participação adequada no estudo devem ser considerados
• Ter a capacidade de entender e assinar um formulário de consentimento informado por escrito, que deve ser obtido antes do início dos procedimentos do estudo

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de LLA de células B maduras (leucemia de Burkitt) de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou crise blástica linfoide de leucemia mielóide crônica (LMC)
• Uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião dos investigadores, pode comprometer a segurança do indivíduo ou interferir na absorção ou metabolismo de pembrolizumabe

• Doença ativa ou sintomática do sistema nervoso central (SNC)

  • Para fins de estudo, um sujeito não será considerado como tendo doença ativa do SNC se o sujeito tiver documentação de doença anterior do SNC e tiver recebido tratamento anterior (TI ou radiação) e for:

    • Assintomática nos últimos 28 dias antes da triagem e
    • Documentou pelo menos 2 citologias do líquido cefalorraquidiano (LCR) negativas (que devem incluir 1 punção lombar [LP] dentro da janela de triagem do estudo)
• Doença subcorrente não controlada, incluindo, entre outros, angina pectoris instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; indivíduos com infecção ativa podem se inscrever, desde que a infecção esteja documentada e sob controle
• História de síndrome mielodisplásica ou transplante de órgão

• História de malignidade não linfóide, exceto para o seguinte:

  • Carcinoma basocelular ou espinocelular local adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata assintomático sem doença metastática conhecida e sem necessidade de terapia ou apenas terapia hormonal e com antígeno específico da próstata normal por > 1 ano antes do início do pembrolizumabe, ou qualquer outro câncer que tenha estado em remissão completa sem tratamento por >= 5 anos antes da inscrição
• Hipersensibilidade ou intolerância conhecida a qualquer uma das substâncias ativas ou excipientes nas formulações de pembrolizumabe e blinatumomabe
• Lesão hepática contínua induzida por drogas, hepatite C crônica ativa (HCV), hepatite B crônica ativa (HBV), HIV, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose hepática ou hipertensão portal
• Transplante de medula óssea alogênico prévio
• Gravidez ou amamentação
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Participação simultânea em um teste de medicamento experimental com intenção terapêutica definida como terapia de estudo anterior dentro de 28 dias antes do início deste estudo

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou blinatumomabe
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento