Pembrolizumab und Blinatumomab bei der Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierender oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Vorbehandelte ALL einschließlich Philadelphia-Chromosom (BCR-Ab1) positive ALL, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Diagnose der CD19-positiven B-Zell-ALL basierend auf Durchflusszytometrie und Histologie
  • Zuvor behandelte Patienten mit primär refraktärer Erkrankung ODER nach erstem oder nachfolgendem Rückfall
  • Patienten mit nachweisbaren Lymphoblasten im Knochenmark (BM) oder einer extramedullären Erkrankung (EMD), die radiologisch messbar und für wiederholte Biopsien zugänglich sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 %
• Lungenfunktionstests Diffusionskapazität der Lungen für Kohlenmonoxid (DLCO) (angepasst für Hämoglobin) > 50 % vorhergesagt
• Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x institutioneller ULN
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Personen mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Transaminase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Beta-humanes Choriongonadotropin (beta-HCG) negativ
• Humanes Immunschwächevirus (HIV): negativer HIV-Antikörper / Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Hepatitis-B-Virus (HBV): negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativer Hepatitis-B-Kern (HBc)-Antikörper oder positive HBc- und negative HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch quantitative PCR
• Hepatitis-C-Virus (HCV): negative virale Ribonukleinsäure (RNA) (wenn HCV-Antikörper positiv ist)
• Erforderliche Screening-Labordaten (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung von Pembrolizumab)

• Absetzen jeglicher Therapie (einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Tyrosinkinase-Inhibitoren [TKIs], Immuntherapie oder Prüftherapie) zur Behandlung von Krebs wie folgt:

  • Mindestens 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) ab der letzten Dosis einer vorherigen Krebstherapie und dem Beginn der Studientherapie

  • Ausnahmen oder Änderungen des Vorstehenden sind wie folgt:

    • Medikamente, die typischerweise Teil einer Erhaltungstherapie bei ALL sind, wie Glukokortikoide oder Mercaptopurin, können bis zu 3 Tage vor der ersten Dosis verabreicht werden, mit Ausnahme von Vinca-Alkaloiden, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden müssen; TKIs dürfen beim Screening nicht fortgesetzt werden (z. Gleevec)
  • Eine intrathekale (IT) Chemotherapie kann bis zu 7 Tage vor der ersten Pembrolizumab-Dosis verabreicht werden (Cytarabin [Ara-C] empfohlen)
  • Für Biologika (z. monoklonale Antikörper), Auswaschphase von 1 Monat über das empfohlene Dosierungsintervall hinaus und mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) seit der letzten Dosis
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie müssen vor der Aufnahme auf Grad =< 1 aufgelöst werden, mit Ausnahme von Alopezie (jeder Grad zulässig) oder Knochenmarksparameter (jeder Grad zulässig).
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter die Bereitschaft, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 parallele, im Protokoll empfohlene Verhütungsmethoden ab dem Screening-Besuch während des Studienbehandlungszeitraums und bis 30 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis anzuwenden; ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist für weibliche Probanden beim Screening erforderlich; Stillende Frauen müssen zustimmen, das Stillen vor der Verabreichung von Studienmedikamenten einzustellen
• Für männliche Probanden, die Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, Bereitschaft, auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder 2 im Protokoll empfohlene Verhütungsmethoden ab Beginn der Pembrolizumab-Behandlung während des Studienbehandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis anzuwenden; außerdem sollten männliche Probanden ab Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente auf Samenspenden verzichten
• Nach Einschätzung des Prüfarztes bietet die Teilnahme am Protokoll ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung des aktuellen Krankheitsstatus, des medizinischen Zustands und der potenziellen Vorteile und Risiken alternativer Behandlungen für die ALL des Probanden
• Bereitschaft zur Einhaltung geplanter Besuche, des Medikamentenverabreichungsplans, von Bildgebungsstudien, Labortests, anderen Studienverfahren und Studienbeschränkungen; psychologische, soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die einer angemessenen Teilnahme an der Studie entgegenstehen könnten, sollten berücksichtigt werden
• In der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen, die vor Beginn des Studienverfahrens eingeholt werden muss

Ausschlusskriterien:

• Diagnose der reifen B-Zell-ALL (Burkitt-Leukämie) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder der lymphoiden Blastenkrise der chronischen myeloischen Leukämie (CML)
• Eine lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand oder eine Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht der Prüfärzte die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Resorption oder den Metabolismus von Pembrolizumab beeinträchtigen könnten

• Aktive oder symptomatische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).

  • Für Studienzwecke wird ein Proband nicht als Patient mit aktiver ZNS-Erkrankung angesehen, wenn der Proband eine Dokumentation einer früheren ZNS-Erkrankung hat und eine vorherige Behandlung (IT oder Bestrahlung) erhalten hat und:

    • Asymptomatisch in den letzten 28 Tagen vor dem Screening und
    • Hat mindestens 2 negative Zytologien der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) dokumentiert (die 1 Lumbalpunktion [LP] innerhalb des Studien-Screening-Fensters beinhalten müssen)
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Probanden mit aktiver Infektion dürfen sich anmelden, sofern die Infektion nachweislich unter Kontrolle ist
• Geschichte des myelodysplastischen Syndroms oder Organtransplantation

• Nicht-lymphatische Malignität in der Anamnese mit Ausnahme der folgenden:

  • Angemessen behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, asymptomatischer Prostatakrebs ohne bekannte metastasierte Erkrankung und ohne Therapiebedarf oder nur Hormontherapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen für > 1 Jahr vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab oder jeder andere Krebs, der sich ohne Behandlung für >= 5 Jahre vor der Aufnahme in eine vollständige Remission befunden hat
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder sonstigen Bestandteile in den Formulierungen für Pembrolizumab und Blinatumomab
• Anhaltende arzneimittelinduzierte Leberschädigung, chronisch aktive Hepatitis C (HCV), chronisch aktive Hepatitis B (HBV), HIV, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, Leberzirrhose oder portale Hypertension
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Gleichzeitige Teilnahme an einer Prüfpräparatstudie mit therapeutischer Absicht, definiert als vorherige Studientherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn dieser Studie

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder Blinatumomab erhalten
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet