Pembrolizumab e Blinatumomab nel trattamento di partecipanti con leucemia linfoblastica acuta ricorrente o refrattaria

Criterio di inclusione:

• LLA precedentemente trattata, compresa la LLA positiva al cromosoma Filadelfia (BCR-Ab1) che soddisfano tutti i seguenti criteri:

  • Diagnosi di LLA a cellule B CD19-positiva basata sulla citometria a flusso e sull'istologia
  • - Soggetti precedentemente trattati con malattia refrattaria primaria OPPURE dopo la prima o successiva recidiva
  • Soggetti con linfoblasti rilevabili nel midollo osseo (BM) o malattia extramidollare (EMD) misurabili radiograficamente e suscettibili di ripetere le biopsie
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 45%
• Test di funzionalità polmonare capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (aggiustata per l'emoglobina) > 50% del predetto
• Creatinina sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina transaminasi (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Beta gonadotropina corionica umana (beta HCG) negativo
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV): anticorpo HIV negativo / reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Virus dell'epatite B (HBV): antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e anticorpo del nucleo dell'epatite B negativo (HBc) o HBc positivo e acido desossiribonucleico (DNA) HBV negativo mediante PCR quantitativa
• Virus dell'epatite C (HCV): acido ribonucleico (RNA) virale negativo (se l'anticorpo HCV è positivo)
• Dati di laboratorio di screening richiesti (entro 28 giorni prima della somministrazione di pembrolizumab)

• Interruzione di tutte le terapie (incluse radioterapia, chemioterapia, inibitori della tirosin-chinasi [TKI], immunoterapia o terapia sperimentale) per il trattamento del cancro come segue:

  • Almeno 1 settimana o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) dall'ultima dose della precedente terapia antitumorale e dall'inizio della terapia in studio

  • Eccezioni o modifiche a quanto sopra sono le seguenti:

    • I farmaci che tipicamente fanno parte di una terapia di mantenimento per LLA, come i glucocorticoidi o la mercaptopurina, possono essere somministrati fino a 3 giorni prima della prima dose, ad eccezione degli alcaloidi della vinca che devono essere interrotti almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; I TKI non possono essere continuati durante lo screening (ad es. Gleevec)
  • La chemioterapia intratecale (IT) può essere somministrata fino a 7 giorni prima della prima dose di pembrolizumab (si raccomanda la citarabina [Ara-C])
  • Per i prodotti biologici (ad es. anticorpi monoclonali), periodo di washout di 1 mese oltre l'intervallo di dosaggio raccomandato e almeno 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) dall'ultima dose
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale devono essere risolti al grado = <1 prima dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado consentito) o dei parametri del midollo osseo (qualsiasi grado consentito)
• Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, disponibilità ad astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare 2 metodi contraccettivi raccomandati dal protocollo concomitante dalla visita di screening per tutto il periodo di trattamento dello studio e fino a 30 giorni dall'ultima dose di pembrolizumab; è richiesto un test di gravidanza su siero negativo per i soggetti di sesso femminile allo screening; le femmine che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento prima della somministrazione dei farmaci oggetto dello studio
• Per i soggetti di sesso maschile che hanno rapporti con donne in età fertile, disponibilità ad astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare 2 metodi contraccettivi raccomandati dal protocollo dall'inizio del pembrolizumab per tutto il periodo di trattamento dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab; inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio del pembrolizumab per tutto il periodo di trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio
• A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione al protocollo offre un rapporto rischio-beneficio accettabile se si considerano lo stato attuale della malattia, le condizioni mediche e i potenziali benefici e rischi di trattamenti alternativi per la LLA del soggetto
• Disponibilità a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, gli studi di imaging, i test di laboratorio, le altre procedure dello studio e le restrizioni dello studio; devono essere presi in considerazione fattori psicologici, sociali, familiari o geografici che potrebbero precludere un'adeguata partecipazione allo studio
• Avere la capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere ottenuto prima dell'inizio delle procedure di studio

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di LLA a cellule B mature (leucemia di Burkitt) secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o crisi blastica linfoide della leucemia mieloide cronica (LMC)
• Una malattia potenzialmente letale, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi che, a parere degli investigatori, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con l'assorbimento o il metabolismo di pembrolizumab

• Malattia attiva o sintomatica del sistema nervoso centrale (SNC).

  • Ai fini dello studio, un soggetto non sarà considerato affetto da una malattia del SNC attiva se il soggetto ha la documentazione di una precedente malattia del SNC e ha ricevuto un trattamento precedente (IT o radiazioni) ed è:

    • Asintomatico negli ultimi 28 giorni prima dello screening e
    • Ha documentato almeno 2 citologia negativa del liquido cerebrospinale (CSF) (che deve includere 1 puntura lombare [LP] all'interno della finestra di screening dello studio)
• Malattia sottocorrente incontrollata inclusa ma non limitata a angina pectoris instabile o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; i soggetti con infezione attiva possono iscriversi a condizione che l'infezione sia documentata come sotto controllo
• Storia di sindrome mielodisplastica o trapianto di organi

• Anamnesi di tumore maligno non linfoide ad eccezione dei seguenti:

  • Carcinoma locale basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o solo terapia ormonale e con normale antigene prostatico specifico per > 1 anno prima dell'inizio del pembrolizumab, o qualsiasi altro tumore che è stato in completa remissione senza trattamento per >= 5 anni prima dell'arruolamento
• Ipersensibilità o intolleranza nota a uno qualsiasi dei principi attivi o degli eccipienti nelle formulazioni di pembrolizumab e blinatumomab
• Danno epatico indotto da farmaci in corso, epatite cronica attiva C (HCV), epatite cronica attiva B (HBV), HIV, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi epatica o ipertensione portale
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
• Gravidanza o allattamento
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Partecipazione concomitante a una sperimentazione farmacologica sperimentale con intento terapeutico definito come precedente terapia di studio entro 28 giorni prima dell'inizio di questo studio

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o blinatumomab
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento