Pembrolizumab i Blinatumomab w leczeniu uczestników z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej leczona ALL, w tym ALL z chromosomem philadelphia (BCR-Ab1) dodatnia, która spełnia wszystkie poniższe kryteria:

  • Diagnostyka CD19-dodatniej ALL z komórek B na podstawie cytometrii przepływowej i histologii
  • Wcześniej leczeni pacjenci z pierwotną chorobą oporną na leczenie LUB po pierwszym lub kolejnym nawrocie
  • Osoby z wykrywalnymi limfoblastami w szpiku kostnym (BM) lub chorobą pozaszpikową (EMD), które można zmierzyć radiologicznie i które można poddać powtórnym biopsjom
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 45%
• Testy czynnościowe płuc Pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowana dla hemoglobiny) > 50% wartości należnej
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min u pacjentów z poziomy kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i transaminaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Albumina >= 2,5 mg/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Beta ludzka gonadotropina kosmówkowa (beta HCG) ujemna
• Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV): ujemne przeciwciała HIV / reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR)
• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i ujemny przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) lub dodatni HBc i ujemny kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV metodą ilościowej PCR
• Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): ujemny wirusowy kwas rybonukleinowy (RNA) (jeśli przeciwciało HCV jest dodatnie)
• Wymagane przesiewowe dane laboratoryjne (w ciągu 28 dni przed podaniem pembrolizumabu)

• Przerwanie wszystkich terapii (w tym radioterapii, chemioterapii, inhibitorów kinazy tyrozynowej [TKI], immunoterapii lub terapii eksperymentalnej) w leczeniu raka w następujący sposób:

  • Co najmniej 1 tydzień lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od ostatniej dawki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do rozpoczęcia badanej terapii

  • Wyjątki lub modyfikacje od powyższego są następujące:

    • Leki, które zazwyczaj stanowią część terapii podtrzymującej ALL, takie jak glikokortykosteroidy lub merkaptopuryna, można podawać do 3 dni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem alkaloidów barwinka, które należy odstawić co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia; TKI nie mogą być kontynuowane podczas badania przesiewowego (np. Gleevec)
  • Chemioterapia dooponowa (IT) może być podawana do 7 dni przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu (zalecana cytarabina [Ara-C])
  • W przypadku leków biologicznych (np. przeciwciał monoklonalnych), okres wymywania wynoszący 1 miesiąc poza zalecaną przerwę między kolejnymi dawkami i co najmniej 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od ostatniej dawki
• Wszystkie ostre skutki toksyczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej muszą zostać rozwiązane do stopnia =< 1 przed włączeniem, z wyjątkiem łysienia (dowolny stopień dozwolony) lub parametrów szpiku kostnego (dowolny stopień dozwolony)
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym chęć powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego lub stosowania 2 metod antykoncepcji zalecanych w protokołach jednocześnie od wizyty przesiewowej przez cały okres leczenia w ramach badania i do 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu; w przypadku kobiet podczas badania przesiewowego wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy; karmiące samice muszą wyrazić zgodę na przerwanie karmienia piersią przed podaniem badanych leków
• W przypadku mężczyzn mających stosunki płciowe z kobietami w wieku rozrodczym, gotowość do powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych lub stosowania 2 metod antykoncepcji zalecanych w protokole od rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu; również mężczyźni powinni powstrzymać się od dawstwa nasienia od rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków
• W ocenie badacza udział w protokole zapewnia akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę aktualny stan choroby, stan zdrowia oraz potencjalne korzyści i ryzyko alternatywnych metod leczenia ALL pacjenta
• Gotowość do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań obrazowych, badań laboratoryjnych, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych; należy wziąć pod uwagę czynniki psychologiczne, społeczne, rodzinne lub geograficzne, które mogą uniemożliwić odpowiedni udział w badaniu
• Mieć umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego formularza świadomej zgody, który należy uzyskać przed rozpoczęciem procedur badania

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie ALL z dojrzałych komórek B (białaczka Burkitta) według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub przełomu blastycznego limfoidalnego przewlekłej białaczki szpikowej (CML)
• Zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja narządów, które w opinii badaczy mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zaburzyć wchłanianie lub metabolizm pembrolizumabu

• Czynna lub objawowa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  • Do celów badawczych uczestnik nie zostanie uznany za mającego aktywną chorobę OUN, jeśli ma udokumentowaną wcześniejszą chorobę OUN i otrzymał wcześniejsze leczenie (IT lub radioterapię) i jest:

    • Bezobjawowe w ciągu ostatnich 28 dni przed badaniem przesiewowym i
    • Ma udokumentowane co najmniej 2 ujemne wyniki cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) (które muszą obejmować 1 nakłucie lędźwiowe [LP] w oknie przesiewowym badania)
• niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi niestabilna dusznica bolesna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; osoby z aktywną infekcją mogą się zapisać, pod warunkiem udokumentowania, że ​​infekcja jest pod kontrolą
• Historia zespołu mielodysplastycznego lub przeszczepu narządu

• Historia nowotworów złośliwych innych niż układ limfatyczny, z wyjątkiem następujących:

  • Odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, bezobjawowy rak gruczołu krokowego bez rozpoznanej choroby przerzutowej i bez konieczności leczenia lub wymagający jedynie terapii hormonalnej i z prawidłowym antygenem swoistym dla gruczołu krokowego przez > 1 rok przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem lub jakimkolwiek innym rakiem, który był w całkowitej remisji bez leczenia przez >= 5 lat przed włączeniem
• Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na którąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą w postaci pembrolizumabu i blinatumomabu
• Trwające polekowe uszkodzenie wątroby, przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), HIV, alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, marskość wątroby lub nadciśnienie wrotne
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
• Ciąża lub karmienie piersią
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Jednoczesny udział w badaniu eksperymentalnym leku z zamiarem terapeutycznym zdefiniowanym jako wcześniejsza terapia badana w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem tego badania

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopień lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub blinatumomabem
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku