Lékové interakce mezi antiretrovirovými léky a kardiovaskulárními léky u starších pacientů

Jedinci infikovaní HIV žijí déle, takže podíl starších jedinců v populaci infikované HIV neustále roste. Léčba infekce HIV se tak stává složitější, protože pacienti se častěji setkávají s chronickými onemocněními souvisejícími s věkem, jako je hypertenze, cukrovka a nádory, nebo akutní onemocnění, někdy závažná, což vede k polyfarmacii a následně k potenciálním lékovým interakcím (DDI). Kromě toho je stárnutí charakterizováno poklesem funkce eliminačních orgánů, což může ovlivnit farmakokinetiku léčiv a tím i velikost DDI.

Hlavním cílem studie je zjistit význam DDI mezi antiretrovirovými léky a běžně předepisovanými souběžnými medikacemi (zejména amlodipinem, rosuvastatinem a atorvastatinem) u pacientů infikovaných HIV ze švýcarské HIV Cohort Study (SHCS). Výzkum bude zahrnovat většinu pacientů starších 60 let, ale nevyjímaje mladší pacienty. Farmakokinetické studie budou primárně prováděny u pacientů léčených režimem obsahujícím darunavir/ritonavir nebo dolutegravir, kteří dostávají jedno ze sledovaných kardiovaskulárních léků. Cílem je porovnat účinky darunaviru/ritonaviru (silný inhibitor cytochromů metabolizujících léky) a dolutegraviru (bez inhibičních účinků na tyto enzymy), aby se určila velikost interakce se souběžnou medikací. Kromě běžného použití u starších pacientů infikovaných HIV byly amlodipin, atorvastatin a rosuvastatin primárně vybrány kvůli jejich predispozici stát se oběťmi lékových interakcí. Kromě toho bude stejný rámec studie možná sloužit k prozkoumání dalších kombinací léků, které jsou náchylné k interakci, jejichž zkoumání by mohlo být zajímavé z klinického hlediska pro stimulaci budoucího potvrzujícího výzkumu. Bude tedy otevřeno prozkoumat asociace jiných kardiovaskulárních činidel s antiretrovirovými léčivy definovanými výše nebo s jinými antiretrovirovými léčivy.

Ve vybrané ráno pro vyšetření pacient užije antiretrovirové léky spolu se zájmovou komedií se standardní snídaní. Sériové vzorky krve budou odebírány do EDTA-K monovet (2,7 ml) z katétru umístěného na předloktí v následujících časových bodech: t = 0 (těsně před podáním léku) a 30 minut, 1, 2, 3, 4 , 6, 8, 10 a 12 hodin po požití léku (určitá flexibilita v časech odběru vzorků je povolena za předpokladu, že dávkování a časy odběru jsou pečlivě zaznamenány). Pacient pak stráví noc doma a vrátí se následující ráno, aby poskytl poslední vzorek krve 24 hodin po užití drogy. Celkem bude pro úplné farmakokinetické vyšetření zapotřebí 30 ml krve).

U pacientů, kteří podstupují z klinických důvodů změnu antiretrovirové léčby, bude provedeno druhé úplné farmakokinetické vyšetření. Vyšetření bude naplánováno dva týdny po změně léčby, aby bylo dosaženo ustáleného stavu, a bude provedeno tak, jak je popsáno výše.

Vzorky krve se odstředí a oddělená plazma se zmrazí na -80 °C až do analýzy kapalinovou chromatografií tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC-MS/MS). Farmakokinetické parametry budou nejprve odhadnuty klasickými nekompartmentovými přístupy: maximální koncentrace (Cmax), minimální koncentrace (Cmin), plocha pod křivkou (AUC), sklon terminální fáze (Lambda_z), clearance (Cl), poločas rozpadu (t1/2). Tyto parametry budou porovnány podle společného předepisování darunaviru/ritonaviru versus dolutegraviru pomocí analýzy rozptylu log-transformovaných hodnot. Analýza se přizpůsobí částečnému párování hodnot parametrů získaných u pacientů vyšetřovaných v cross-over, a to prostřednictvím zahrnutí náhodného pacientského faktoru (předpokládá se, že nabývá nezávislých hodnot pouze mezi pacienty). Jednoduše budou popsány PK parametry antiretrovirových léků.