Interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e farmaci cardiovascolari nei pazienti anziani

Gli individui con infezione da HIV vivono più a lungo, facendo crescere costantemente la percentuale di individui più anziani all'interno della popolazione con infezione da HIV. Pertanto, la gestione dell'infezione da HIV sta diventando più complessa poiché i pazienti incontrano più disturbi cronici legati all'età come ipertensione, diabete e tumori, o malattie acute, a volte gravi, che portano alla politerapia e di conseguenza a potenziali interazioni farmacologiche (DDI). Inoltre, l'invecchiamento è caratterizzato da un declino della funzione degli organi di eliminazione, che può influire sulla farmacocinetica dei farmaci e quindi sull'entità della DDI.

Lo scopo principale dello studio è determinare l'importanza dei DDI tra farmaci antiretrovirali e co-farmaci comunemente prescritti (vale a dire amlodipina, rosuvastatina e atorvastatina) nei pazienti con infezione da HIV dello Swiss HIV Cohort Study (SHCS). L'indagine includerà la maggior parte dei pazienti di età superiore ai 60 anni, ma senza escludere i pazienti più giovani. Le indagini farmacocinetiche saranno condotte principalmente in pazienti trattati con regimi contenenti darunavir/ritonavir o dolutegravir e che ricevono uno dei farmaci cardiovascolari di interesse. L'obiettivo è quello di contrastare gli effetti di darunavir/ritonavir (forte inibitore dei citocromi che metabolizzano i farmaci) e dolutegravir (privo di effetti inibitori su questi enzimi), al fine di determinare l'entità dell'interazione con il co-farmaco. Oltre al loro uso comune nei pazienti anziani con infezione da HIV, l'amlodipina, l'atorvastatina e la rosuvastatina sono state selezionate principalmente per la loro predisposizione a diventare vittime di interazioni farmacologiche. Inoltre, lo stesso quadro di studio servirà eventualmente per esaminare ulteriori combinazioni di farmaci suscettibili di interazione, la cui esplorazione potrebbe essere di interesse dal punto di vista clinico per stimolare future ricerche di conferma. Sarà quindi possibile indagare associazioni di altri agenti cardiovascolari con i farmaci antiretrovirali sopra definiti, o con altri farmaci antiretrovirali.

In una mattina selezionata per l'indagine, il paziente assumerà i farmaci antiretrovirali insieme alla comedicazione di interesse con una colazione standard. Campioni di sangue seriali saranno raccolti in monovette EDTA-K (2,7 ml) da un catetere posizionato nell'avambraccio ai seguenti tempi: t = 0 (appena prima dell'assunzione del farmaco) e 30 minuti, 1, 2, 3, 4 , 6, 8, 10 e 12 ore dopo l'assunzione del farmaco (è consentita una certa flessibilità nei tempi di campionamento, a condizione che i tempi di dosaggio e campionamento siano accuratamente registrati). Il paziente trascorrerà quindi la notte a casa e tornerà la mattina seguente per fornire l'ultimo prelievo di sangue 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. In totale, saranno necessari 30 ml di sangue per un'indagine farmacocinetica completa).

Verrà eseguita una seconda indagine farmacocinetica completa per i pazienti sottoposti a modifica del trattamento antiretrovirale per motivi clinici. L'indagine sarà programmata due settimane dopo il cambio di trattamento, in modo da raggiungere uno stato stazionario, e sarà eseguita come descritto sopra.

I campioni di sangue saranno centrifugati e il plasma separato sarà congelato a -80°C fino all'analisi mediante spettrometria di massa tandem per cromatografia liquida (LC-MS/MS). I parametri farmacocinetici saranno inizialmente stimati mediante approcci classici non compartimentali: concentrazione massima (Cmax), concentrazione minima (Cmin), area sotto la curva (AUC), pendenza della fase terminale (Lambda_z), clearance (Cl), emivita (t1/2). Questi parametri saranno confrontati in base alla co-prescrizione di darunavir/ritonavir rispetto a dolutegravir, utilizzando un'analisi della varianza sui valori log-trasformati. L'analisi ospiterà l'accoppiamento parziale dei valori dei parametri ottenuti nei pazienti studiati in cross-over, attraverso l'inclusione di un fattore paziente casuale (si presume che assuma valori indipendenti solo tra i pazienti). Verranno semplicemente descritti i parametri farmacocinetici dei farmaci antiretrovirali.