Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Arzneimitteln und Herz-Kreislauf-Medikamenten bei älteren Patienten

HIV-infizierte Personen leben länger, wodurch der Anteil älterer Personen innerhalb der HIV-infizierten Bevölkerung ständig wächst. Daher wird die Behandlung von HIV-Infektionen immer komplexer, da Patienten zunehmend mit altersbedingten chronischen Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes und Tumoren oder akuten Erkrankungen konfrontiert werden, die manchmal schwerwiegend sind, was zu Polypharmazie und folglich zu potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) führt. Darüber hinaus ist das Altern durch eine Abnahme der Funktion von Ausscheidungsorganen gekennzeichnet, was sich auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln und damit auf das Ausmaß von DDI auswirken kann.

Das Hauptziel der Studie ist es, die Bedeutung von DDIs zwischen antiretroviralen Medikamenten und häufig verschriebenen Komedikationen (nämlich Amlodipin, Rosuvastatin und Atorvastatin) bei HIV-infizierten Patienten der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie (SHCS) zu bestimmen. Die Untersuchung wird einen Großteil der Patienten über 60 Jahre einschließen, ohne jedoch jüngere Patienten auszuschließen. Pharmakokinetische Untersuchungen werden hauptsächlich bei Patienten durchgeführt, die mit Darunavir/Ritonavir- oder Dolutegravir-haltigen Regimen behandelt werden und die eines der interessierenden kardiovaskulären Arzneimittel erhalten. Das Ziel besteht darin, die Wirkungen von Darunavir/Ritonavir (starker Hemmer der Arzneimittel metabolisierenden Cytochrome) und Dolutegravir (ohne Hemmwirkung auf diese Enzyme) gegenüberzustellen, um das Ausmaß der Wechselwirkung mit der Begleitmedikation zu bestimmen. Neben ihrer häufigen Anwendung bei älteren HIV-infizierten Patienten wurden Amlodipin, Atorvastatin und Rosuvastatin hauptsächlich aufgrund ihrer Prädisposition ausgewählt, Opfer von Arzneimittelwechselwirkungen zu werden. Darüber hinaus dient derselbe Studienrahmen möglicherweise dazu, weitere wechselwirkungsempfindliche Arzneimittelkombinationen zu untersuchen, deren Erforschung aus klinischer Sicht interessant sein könnte, um zukünftige konfirmatorische Forschung anzuregen. Es steht somit offen, Assoziationen anderer kardiovaskulärer Mittel mit den oben definierten antiretroviralen Arzneimitteln oder mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zu untersuchen.

An einem für die Untersuchung ausgewählten Morgen nimmt der Patient die antiretroviralen Medikamente zusammen mit der interessierenden Komedikation mit einem Standardfrühstück ein. Zu folgenden Zeitpunkten werden serielle Blutproben in EDTA-K-Monovetten (2,7 ml) aus einem im Unterarm positionierten Katheter entnommen: t = 0 (kurz vor der Arzneimitteleinnahme) und 30 Minuten, 1, 2, 3, 4 , 6, 8, 10 und 12 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels (eine gewisse Flexibilität bei den Probenahmezeiten ist zulässig, vorausgesetzt, dass die Dosierungs- und Probenahmezeiten sorgfältig aufgezeichnet werden). Der Patient verbringt dann die Nacht zu Hause und kommt am nächsten Morgen zurück, um die letzte Blutprobe 24 Stunden nach der Medikamenteneinnahme abzugeben. Insgesamt werden für eine vollständige pharmakokinetische Untersuchung 30 ml Blut benötigt).

Eine zweite vollständige pharmakokinetische Untersuchung wird bei Patienten durchgeführt, die sich aus klinischen Gründen einer Änderung der antiretroviralen Behandlung unterziehen. Die Untersuchung wird zwei Wochen nach Behandlungswechsel angesetzt, damit ein Steady State erreicht wird, und wie oben beschrieben durchgeführt.

Die Blutproben werden zentrifugiert und das abgetrennte Plasma bei -80°C bis zur Analyse durch Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) eingefroren. Pharmakokinetische Parameter werden zunächst durch klassische nicht-kompartimentelle Ansätze geschätzt: Maximalkonzentration (Cmax), Minimalkonzentration (Cmin), Fläche unter der Kurve (AUC), Steigung der Endphase (Lambda_z), Clearance (Cl), Halbwertszeit (t1/2). Diese Parameter werden gemäß der gleichzeitigen Verschreibung von Darunavir/Ritonavir gegenüber Dolutegravir unter Verwendung einer Varianzanalyse der logarithmisch transformierten Werte verglichen. Die Analyse berücksichtigt eine teilweise Paarung von Parameterwerten, die bei Patienten erhalten wurden, die im Cross-Over untersucht wurden, durch Einbeziehung eines zufälligen Patientenfaktors (von dem angenommen wird, dass er nur zwischen Patienten unabhängige Werte annimmt). PK-Parameter von antiretroviralen Arzneimitteln werden einfach beschrieben.