Legemiddel-legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale legemidler og kardiovaskulære legemidler hos eldre pasienter

HIV-smittede individer lever lenger, noe som gjør at andelen eldre individer i den HIV-smittede befolkningen stadig øker. Håndteringen av HIV-infeksjon blir dermed mer kompleks ettersom pasienter møter flere aldersrelaterte kroniske plager som hypertensjon, diabetes og svulster, eller akutte sykdommer, noen ganger alvorlige, som fører til polyfarmasi og følgelig til potensielle legemiddel-interaksjoner (DDI). I tillegg er aldring preget av en nedgang i funksjonen til eliminasjonsorganer, noe som kan påvirke farmakokinetikken til legemidler og dermed omfanget av DDI.

Hovedmålet med studien er å bestemme betydningen av DDI mellom antiretrovirale legemidler og vanlig foreskrevne samtidige medisiner (nemlig amlodipin, rosuvastatin og atorvastatin) hos HIV-infiserte pasienter i den sveitsiske HIV-kohortstudien (SHCS). Undersøkelsen vil omfatte et flertall av pasienter over 60 år, men uten å ekskludere yngre pasienter. Farmakokinetiske undersøkelser vil primært bli utført hos pasienter behandlet med regimer som inneholder darunavir/ritonavir eller dolutegravir, og som får et av de kardiovaskulære legemidlene av interesse. Målet er å kontrastere effektene av darunavir/ritonavir (sterk hemmer av legemiddelmetaboliserende cytokromer) og dolutegravir (fri for hemmende effekter på disse enzymene), for å bestemme omfanget av interaksjonen med samtidig medisinering. I tillegg til vanlig bruk hos eldre HIV-infiserte pasienter, ble amlodipin, atorvastatin og rosuvastatin primært valgt på grunn av deres disposisjon for å bli ofre for legemiddelinteraksjoner. I tillegg vil det samme studierammeverket muligens tjene til å undersøke ytterligere medikamentkombinasjoner som er følsomme for interaksjon, hvis utforskning kan være av interesse fra et klinisk synspunkt for å stimulere fremtidig bekreftende forskning. Det vil dermed være åpent for å undersøke assosiasjoner av andre kardiovaskulære midler til de antiretrovirale legemidlene definert ovenfor, eller med andre antiretrovirale legemidler.

På en morgen valgt for undersøkelse, vil pasienten ta antiretrovirale medisiner sammen med komikasjonen av interesse med en standard frokost. Serieblodprøver vil bli samlet inn i EDTA-K monovetter (2,7 ml) fra et kateter plassert i underarmen på følgende tidspunkter: t = 0 (rett før legemiddelinntaket) og 30 minutter, 1, 2, 3, 4 , 6, 8, 10 og 12 timer etter legemiddelinntak (en viss fleksibilitet i prøvetakingstider er tillatt, forutsatt at dosering og prøvetakingstider er nøye registrert). Pasienten vil deretter overnatte hjemme og returnere neste morgen for å gi den siste blodprøven 24 timer etter legemiddelinntak. Totalt vil det være nødvendig med 30 ml blod for en fullstendig farmakokinetisk undersøkelse).

En andre fullstendig farmakokinetisk undersøkelse vil bli utført for pasienter som gjennomgår antiretroviral behandlingsendring av kliniske årsaker. Utredningen vil bli planlagt to uker etter bytte av behandling, slik at steady-state oppnås, og vil bli utført som beskrevet ovenfor.

Blodprøvene vil bli sentrifugert og det separerte plasmaet vil bli frosset ved -80°C inntil analyse med væskekromatografi tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Farmakokinetiske parametere vil først bli estimert ved klassiske ikke-kompartmentelle tilnærminger: Maksimal konsentrasjon (Cmax), minimal konsentrasjon (Cmin), Area Under the Curve (AUC), helling av den terminale fasen (Lambda_z), clearance (Cl), halveringstid (t1/2). Disse parametrene vil bli sammenlignet i henhold til samtidig forskrivning av darunavir/ritonavir versus dolutegravir, ved bruk av en variansanalyse på log-transformerte verdier. Analysen vil imøtekomme delvis sammenkobling av parameterverdier oppnådd hos pasienter undersøkt i cross-over, gjennom inkludering av en tilfeldig pasientfaktor (antatt å ta uavhengige verdier kun mellom pasienter). PK-parametre for antiretrovirale legemidler vil bli enkelt beskrevet.