Interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e medicamentos cardiovasculares em pacientes idosos

Indivíduos infectados pelo HIV vivem mais, fazendo com que a proporção de indivíduos mais velhos na população infectada pelo HIV cresça constantemente. Assim, o manejo da infecção pelo HIV está se tornando mais complexo à medida que os pacientes encontram mais doenças crônicas relacionadas à idade, como hipertensão, diabetes e tumores, ou doenças agudas, às vezes graves, levando à polifarmácia e, consequentemente, a potenciais interações medicamentosas (ID). Além disso, o envelhecimento é caracterizado por um declínio na função dos órgãos de eliminação, o que pode impactar a farmacocinética dos medicamentos e, consequentemente, a magnitude da DDI.

O principal objetivo do estudo é determinar a importância das IMs entre medicamentos antirretrovirais e co-medicações comumente prescritas (nomeadamente amlodipina, rosuvastatina e atorvastatina) em pacientes infectados pelo HIV do Swiss HIV Cohort Study (SHCS). A investigação incluirá a maioria dos pacientes com mais de 60 anos, mas sem excluir pacientes mais jovens. As investigações farmacocinéticas serão conduzidas principalmente em pacientes tratados com regimes contendo darunavir/ritonavir ou dolutegravir e que recebem uma das drogas cardiovasculares de interesse. O objetivo é comparar os efeitos de darunavir/ritonavir (forte inibidor de citocromos metabolizadores de drogas) e dolutegravir (sem efeitos inibitórios sobre essas enzimas), a fim de determinar a magnitude da interação com a co-medicação. Além de seu uso comum em pacientes idosos infectados pelo HIV, amlodipina, atorvastatina e rosuvastatina foram selecionados principalmente devido à sua predisposição a se tornarem vítimas de interações medicamentosas. Além disso, a mesma estrutura de estudo possivelmente servirá para examinar outras combinações de drogas suscetíveis a interagir, cuja exploração pode ser de interesse do ponto de vista clínico para estimular futuras pesquisas confirmatórias. Assim, estará aberto para investigar associações de outros agentes cardiovasculares com os medicamentos antirretrovirais definidos acima ou com outros medicamentos antirretrovirais.

Na manhã selecionada para investigação, o paciente tomará as medicações antirretrovirais junto com a medicação de interesse com um café da manhã padrão. Amostras seriadas de sangue serão coletadas em monovettes de EDTA-K (2,7 ml) a partir de um cateter posicionado no antebraço nos seguintes tempos: t = 0 (imediatamente antes da ingestão do medicamento) e 30 minutos, 1, 2, 3, 4 , 6, 8, 10 e 12 horas após a ingestão do fármaco (é permitida uma certa flexibilidade nos tempos de amostragem, desde que a dosagem e os tempos de amostragem sejam cuidadosamente registrados). O paciente passará a noite em casa e retornará na manhã seguinte para fornecer a última amostra de sangue 24 horas após a ingestão dos medicamentos. No total, serão necessários 30 ml de sangue para uma investigação farmacocinética completa).

Uma segunda investigação farmacocinética completa será realizada para pacientes submetidos à mudança de tratamento antirretroviral por motivos clínicos. A investigação será agendada duas semanas após a mudança de tratamento, para que seja alcançado um estado de equilíbrio, e será realizada conforme descrito acima.

As amostras de sangue serão centrifugadas e o plasma separado será congelado a -80°C até análise por cromatografia líquida tandem espectrometria de massas (LC-MS/MS). Os parâmetros farmacocinéticos serão estimados primeiro por abordagens não compartimentais clássicas: concentração máxima (Cmax), concentração mínima (Cmin), área sob a curva (AUC), inclinação da fase terminal (Lambda_z), depuração (Cl), meia-vida (t1/2). Esses parâmetros serão comparados de acordo com a co-prescrição de darunavir/ritonavir versus dolutegravir, usando uma análise de variância em valores log-transformados. A análise acomodará o pareamento parcial dos valores dos parâmetros obtidos nos pacientes investigados no cross-over, por meio da inclusão de um fator de paciente aleatório (assume-se que assume valores independentes apenas entre os pacientes). Os parâmetros farmacocinéticos dos medicamentos antirretrovirais serão simplesmente descritos.