Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale lægemidler og kardiovaskulære lægemidler hos ældre patienter

HIV-smittede individer lever længere, hvilket gør, at andelen af ​​ældre individer i den hiv-smittede befolkning konstant vokser. Håndteringen af ​​HIV-infektion bliver således mere kompleks, efterhånden som patienter støder på flere aldersrelaterede kroniske lidelser såsom hypertension, diabetes og tumorer, eller akutte sygdomme, nogle gange alvorlige, hvilket fører til polyfarmaci og som følge heraf til potentielle lægemiddelinteraktioner (DDI). Derudover er aldring karakteriseret ved et fald i funktionen af ​​eliminationsorganer, hvilket kan påvirke lægemidlers farmakokinetik og dermed størrelsen af ​​DDI.

Hovedformålet med undersøgelsen er at bestemme betydningen af ​​DDI'er mellem antiretrovirale lægemidler og almindeligt ordineret co-medicin (nemlig amlodipin, rosuvastatin og atorvastatin) hos HIV-inficerede patienter i det schweiziske HIV-kohortestudie (SHCS). Undersøgelsen vil omfatte et flertal af patienter over 60 år, dog uden at udelukke yngre patienter. Farmakokinetiske undersøgelser vil primært blive udført hos patienter, der behandles med regimer indeholdende darunavir/ritonavir eller dolutegravir, og som får et af de kardiovaskulære lægemidler af interesse. Formålet er at sammenligne virkningerne af darunavir/ritonavir (stærk hæmmer af lægemiddelmetaboliserende cytochromer) og dolutegravir (frit for hæmmende virkninger på disse enzymer), for at bestemme omfanget af interaktionen med den samtidige medicin. Udover deres almindelige anvendelse hos ældre HIV-inficerede patienter, blev amlodipin, atorvastatin og rosuvastatin primært udvalgt på grund af deres disposition for at blive ofre for lægemiddel-interaktioner. Derudover vil den samme undersøgelsesramme muligvis tjene til at undersøge yderligere lægemiddelkombinationer, der er modtagelige for at interagere, hvis udforskning kan være af interesse fra et klinisk synspunkt med henblik på at stimulere fremtidig bekræftende forskning. Det vil således være åbent for at undersøge sammenhænge mellem andre kardiovaskulære midler med de ovenfor definerede antiretrovirale lægemidler eller med andre antiretrovirale lægemidler.

På en morgen, der er udvalgt til undersøgelse, vil patienten tage de antiretrovirale lægemidler sammen med den interessante komikation med en standard morgenmad. Serieblodprøver vil blive opsamlet i EDTA-K monovetter (2,7 ml) fra et kateter placeret i underarmen på følgende tidspunkter: t = 0 (lige før lægemiddelindtagelsen) og 30 minutter, 1, 2, 3, 4 , 6, 8, 10 og 12 timer efter lægemiddelindtagelse (en vis fleksibilitet i prøveudtagningstider er tilladt, forudsat at doserings- og prøveudtagningstider er omhyggeligt registreret). Patienten vil derefter overnatte derhjemme og vende tilbage den følgende morgen for at give den sidste blodprøve 24 timer efter medicinindtagelse. I alt vil der være behov for 30 ml blod til en fuldstændig farmakokinetisk undersøgelse).

En anden fuldstændig farmakokinetisk undersøgelse vil blive udført for patienter, der gennemgår antiretroviral behandlingsændring af kliniske årsager. Udredningen planlægges to uger efter skift af behandling, således at en steady-state opnås, og vil blive udført som beskrevet ovenfor.

Blodprøverne vil blive centrifugeret, og det separerede plasma vil blive frosset ved -80°C indtil analyse ved væskekromatografi tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Farmakokinetiske parametre vil først blive estimeret ved klassiske ikke-kompartmentelle tilgange: Maksimal koncentration (Cmax), minimal koncentration (Cmin), Area Under the Curve (AUC), hældning af den terminale fase (Lambda_z), clearance (Cl), halveringstid (t1/2). Disse parametre vil blive sammenlignet i henhold til samtidig ordination af darunavir/ritonavir versus dolutegravir ved hjælp af en variansanalyse på log-transformerede værdier. Analysen vil rumme delvis parring af parameterværdier opnået hos patienter undersøgt i cross-over, gennem inklusion af en tilfældig patientfaktor (antages kun at tage uafhængige værdier mellem patienter). PK-parametre for antiretrovirale lægemidler vil blive enkelt beskrevet.