Interakcje lek-lek między lekami przeciwretrowirusowymi a lekami sercowo-naczyniowymi u pacjentów w podeszłym wieku

Osoby zakażone wirusem HIV żyją dłużej, co powoduje, że odsetek osób starszych w populacji zakażonej wirusem HIV stale rośnie. Tym samym zarządzanie zakażeniem wirusem HIV staje się coraz bardziej złożone, ponieważ pacjenci napotykają więcej przewlekłych dolegliwości związanych z wiekiem, takich jak nadciśnienie, cukrzyca i nowotwory, lub ostrych chorób, czasami ciężkich, prowadzących do polipragmazji, aw konsekwencji do potencjalnych interakcji lek-lek (DDI). Ponadto starzenie charakteryzuje się spadkiem funkcji narządów wydalania, co może wpływać na farmakokinetykę leków, a tym samym na wielkość DDI.

Głównym celem badania jest określenie znaczenia DDI między lekami przeciwretrowirusowymi a powszechnie przepisywanymi lekami towarzyszącymi (tj. amlodypiną, rozuwastatyną i atorwastatyną) u pacjentów zakażonych wirusem HIV w ramach Swiss HIV Cohort Study (SHCS). Badaniem zostanie objęta większość pacjentów w wieku powyżej 60 lat, nie wykluczając jednak pacjentów młodszych. Badania farmakokinetyczne będą prowadzone przede wszystkim u pacjentów leczonych schematami zawierającymi darunawir/rytonawir lub dolutegrawir, którzy otrzymują jeden z leków sercowo-naczyniowych będących przedmiotem zainteresowania. Celem jest porównanie działania darunawiru/rytonawiru (silnego inhibitora cytochromów metabolizujących leki) i dolutegrawiru (pozbawionego działania hamującego na te enzymy) w celu określenia wielkości interakcji z jednocześnie stosowanym lekiem. Amlodypinę, atorwastatynę i rozuwastatynę, oprócz ich powszechnego stosowania u pacjentów w podeszłym wieku zakażonych wirusem HIV, wybrano przede wszystkim ze względu na ich predyspozycje do stania się ofiarami interakcji lekowych. Ponadto te same ramy badawcze prawdopodobnie posłużą do zbadania dalszych kombinacji leków podatnych na interakcje, których eksploracja może być interesująca z klinicznego punktu widzenia, aby stymulować przyszłe badania potwierdzające. Będzie zatem otwarte badanie powiązań innych czynników sercowo-naczyniowych z lekami przeciwretrowirusowymi zdefiniowanymi powyżej lub z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

W wybrany do badania poranek pacjent przyjmuje leki przeciwretrowirusowe wraz z lekiem będącym przedmiotem zainteresowania wraz ze standardowym śniadaniem. Seryjne próbki krwi będą pobierane do monowet EDTA-K (2,7 ml) z cewnika umieszczonego w przedramieniu w następujących punktach czasowych: t = 0 (tuż przed przyjęciem leku) i 30 minut, 1, 2, 3, 4 , 6, 8, 10 i 12 godzin po przyjęciu leku (dozwolona jest pewna elastyczność w czasie pobierania próbek, pod warunkiem dokładnego odnotowania czasu dawkowania i pobierania próbek). Następnie pacjent spędzi noc w domu i wróci następnego dnia rano, aby oddać ostatnią próbkę krwi 24 godziny po zażyciu leków. Do pełnego badania farmakokinetycznego potrzeba łącznie 30 ml krwi).

Drugie pełne badanie farmakokinetyczne zostanie przeprowadzone u pacjentów poddawanych zmianie leczenia przeciwretrowirusowego z powodów klinicznych. Badanie zostanie zaplanowane dwa tygodnie po zmianie leczenia, tak aby osiągnąć stan stacjonarny, i zostanie przeprowadzone zgodnie z powyższym opisem.

Próbki krwi zostaną odwirowane, a oddzielone osocze zostanie zamrożone w temperaturze -80°C do czasu analizy metodą tandemowej spektrometrii mas z chromatografią cieczową (LC-MS/MS). Parametry farmakokinetyczne zostaną najpierw oszacowane za pomocą klasycznych metod niekompartmentowych: stężenie maksymalne (Cmax), stężenie minimalne (Cmin), pole pod krzywą (AUC), nachylenie fazy końcowej (Lambda_z), klirens (Cl), okres półtrwania (t1/2). Parametry te zostaną porównane zgodnie z przepisanym jednocześnie darunawirem/rytonawirem w porównaniu z dolutegrawirem, przy użyciu analizy wariancji wartości przekształconych logarytmicznie. Analiza będzie uwzględniać częściowe parowanie wartości parametrów uzyskanych u pacjentów badanych w układzie krzyżowym, poprzez włączenie losowego czynnika pacjenta (zakłada się, że przyjmuje niezależne wartości tylko między pacjentami). W prosty sposób zostaną opisane parametry PK leków antyretrowirusowych.