Účinky žlučových kyselin ve studii fetální arytmie (BEATS)

Intrahepatická cholestáza v těhotenství (ICP), známá také jako porodnická cholestáza (OC), je porucha jater, která se vyskytuje pouze v těhotenství a která postihuje 0,5–1 % žen ve Spojeném království. Obvykle se projevuje ve třetím trimestru těhotenství svěděním, které může postihnout kteroukoli část těla, ale nejčastěji se vyskytuje na dlaních a chodidlech. Biochemicky je charakterizována jaterní dysfunkcí se zvýšenou hladinou žlučových kyselin v séru a klinicky významně zvýšeným výskytem fetálních komplikací, včetně spontánního předčasného porodu, fetální tísně, zabarvení plodové vody mekoniem a náhlé smrti plodu.

Etiologie ICP je složitá a není zcela pochopena, ačkoliv onemocnění matky je pravděpodobně způsobeno interakcí mezi metabolity pohlavních hormonů a žlučovými kyselinami u geneticky náchylných žen. K dnešnímu dni byly identifikovány genetické variace v několika biliárních transportérech, které predisponují ženy k onemocnění. Etiologie nepříznivých perinatálních výsledků také není plně objasněna.

ICP je spojena se zvýšeným rizikem nepříznivých perinatálních výsledků, včetně spontánního předčasného porodu, zabarvení plodové vody mekoniem, přijetí na novorozenecké oddělení a náhlé intrauterinní smrti. Stejně jako u onemocnění matek není etiologie perinatálních komplikací plně objasněna, ale důkazy ze studií na zvířatech a in vitro naznačují roli žlučových kyselin. Tuto hypotézu podporuje zjištění, že riziko nepříznivých perinatálních výsledků je přímo spojeno s hladinou žlučových kyselin v séru matky, a to konkrétně s hodnotou žlučových kyselin v séru matky přesahující 40 μmol /l, tedy těžkým ICP.

Z nepříznivých perinatálních důsledků spojených s ICP je nejzávažnější náhlá intrauterinní smrt, která údajně postihuje 2 až 4 % ICP těhotenství. Mechanismus úmrtí plodu je nejasný, ale zdá se, že jde o náhlou událost, protože existuje několik kazuistik normálních pohybů plodu a CTG záznamů v hodinách předcházejících úmrtí plodu. Kromě toho při post mortem obvykle neexistuje žádný důkaz předchozí uteroplacentární insuficience a děti jsou přiměřeně vyrostlé. Jedním z možných vysvětlení náhlé intrauterinní smrti je akutní srdeční arytmie vedoucí k zástavě srdce plodu. Tato hypotéza je podpořena důkazy z in vitro studií kultivovaných neonatálních potkaních kardiomyocytů, které demonstrují rozvoj arytmií po přidání žlučových kyselin do kultury (Williamson et al., 2001). Další studie ukázaly, že tento účinek je závislý na dávce a je zvrácen přidáním kyseliny ursodeoxycholové (UDCA), léku běžně používaného k léčbě ICP. V literatuře je však velmi málo kazuistik fetálních srdečních abnormalit u žen s ICP, ale studie zaznamenaly bradykardie, tachykardie a flutter síní. Bylo také hlášeno prodloužení PR intervalu na fetálním echokardiogramu; je známo, že tento klinický rys predisponuje srdce k arytmiím. Nedávná studie využívající stejnou techniku ​​také zaznamenala diastolickou dysfunkci plodu u pacientek s těžkou ICP. Vzhledem k nedostatku lidských klinických dat týkajících se srdečního rytmu plodu u ICP vědci navrhují provést tuto studii, aby prozkoumali, zda je ICP spojena s fetálními arytmiemi a vlivem hladin žlučových kyselin na srdeční rytmus plodu. Paralelně vyhodnotí, zda existuje fetální ventrikulární dysfunkce.

Nedávné studie ukázaly, že mateřská lež má souvislost s narozením mrtvého dítěte; zvýšené riziko mrtvého porodu bylo pozorováno, když ženy spaly v poloze na zádech nebo na pravé straně. Stone et al publikovali data ze studie, kde byl monitor Monica AN24, transabdominální fetální elektrokardiogram (fECG) použit u matek ležících v poloze na zádech, na levé a pravé straně na boku. Zjistili, že krátkodobá variabilita srdeční frekvence plodu (RMSSD) se měnila v závislosti na poloze, ve které matka ležela. Nepublikovaná data také pomocí Monica AN24 prokázala souvislost mezi mateřskou lží a mateřskou RMSSD (Fifer et al, osobní komunikace). Protože RMSSD je jedním z hlavních měřítek, které bude výzkumný tým používat k detekci arytmogenní aktivity, bude analýza zahrnovat detekci mateřské lži, aby bylo možné přesně určit krátkodobou variabilitu srdeční frekvence.

Existují omezené důkazy o tom, že srdce matky je ovlivněno ICP tak, že způsobuje poruchy rytmu matky, i když existuje jedna zpráva o prodlouženém intervalu QT u matky. Srdce plodu se vyvíjí v prostředí relativní hypoxie a to je spojeno s transformací lidských fetálních srdečních fibroblastů na myofibroblasty, které následně postnatálně mizí. Myofibroblasty se mohou znovu objevit v nemocném srdci dospělého během procesu remodelace po infarktu a bylo prokázáno, že za těchto okolností působí jako arytmogenní ohnisko. Je zajímavé, že údaje in vitro ukázaly, že myofibroblasty také působí jako arytmogenní ohnisko při arytmii indukované žlučovými kyselinami v srdci novorozence. Bylo také prokázáno, že UDCA chrání před arytmiemi vyvolanými žlučovými kyselinami v myofibroblastech.

ICP je také spojena se zvýšeným rizikem spontánního předčasného porodu. Důvody pro to jsou opět nejasné, ale důkazy ze studií na zvířatech naznačují, že mohou být zapojeny žlučové kyseliny. Infuze žlučových kyselin způsobují spontánní předčasný porod u ovcí a studie in vitro ukázaly, že zvyšují citlivost myometria na hormon oxytocin, který je ústředním bodem procesu porodu. Lidská data týkající se kontraktility myometria chybí. Jako sekundární cíl této studie výzkumný tým také navrhuje prozkoumat, zda je ICP spojena s abnormální kontraktilitou myometria.

Údaje týkající se srdečního rytmu plodu a kontraktility myometria získané od žen s ICP budou porovnány s údaji získanými od žen s nekomplikovaným těhotenstvím. Zahrnutí žen s nekomplikovaným těhotenstvím zajistí, že jakákoliv odchylka zjištěná ve fetálních srdečních rytmech nebo kontraktilitě myometria u žen s ICP bude přisuzována stavu spíše než varianta normálního stavu. Paralelní záznam mateřského EKG u žen s ICP i u žen s nekomplikovaným těhotenstvím umožní výzkumnému týmu zajistit, aby jakékoli abnormální srdeční rytmy plodu nebyly způsobeny dědičnou arytmií.

Údaje o fetálním a mateřském EKG a kontraktilitě myometria budou shromažďovány pomocí zařízení Monica AN24. Jedná se o malý přenosný monitor, který nepřetržitě zaznamenává EKG matky a plodu a údaje o aktivitě myometria prostřednictvím elektrod umístěných na břiše matky. Mateřská lež bude detekována pomocí Zephyr BioPatchTM. Tento nositelný monitor je mnohem menší než Monica AN24 a funguje také pomocí lepicích elektrod. Je umístěn na spodní části hrudní kosti účastníka.