胎児性不整脈研究における胆汁酸の影響 (BEATS)

産科胆汁うっ滞 (OC) としても知られる妊娠の肝内胆汁うっ滞 (ICP) は、英国の女性の 0.5 ～ 1% に影響を与える妊娠に特有の肝障害です。 典型的には、妊娠第 3 期に、体のあらゆる部分に影響を与えるかゆみを伴いますが、最も一般的には手のひらと足の裏に現れます。 生化学的には、血清胆汁酸の上昇を伴う肝機能障害によって特徴付けられ、臨床的には、自然早産、胎児仮死、羊水の胎便染色および突然の胎児死亡を含む胎児合併症の発生率が大幅に増加することによって特徴付けられます。

ICP の病因は複雑で、完全には解明されていませんが、遺伝的に影響を受けやすい女性では、性ホルモン代謝産物と胆汁酸との相互作用によって母体疾患が引き起こされる可能性があります。 現在までに、いくつかの胆汁トランスポーターの遺伝的変異が特定されており、女性がこの疾患にかかりやすくなっています。 有害な周産期転帰の病因も完全には理解されていません。

ICP は、自然早産、羊水の胎便染色、新生児ユニットへの入院、子宮内突然死など、周産期の有害転帰のリスク増加と関連しています。 母体疾患と同様に、周産期合併症の原因は完全には理解されていませんが、動物および in vitro 研究からの証拠は胆汁酸の役割を示唆しています。 この仮説は、周産期の有害転帰のリスクが母体の血清胆汁酸のレベル、特に母体の血清胆汁酸が 40 μmol/L を超える、つまり重度の ICP と直接関連しているという発見によって裏付けられています。

ICP に関連する周産期の有害転帰のうち、最も重篤なものは子宮内突然死であり、ICP 妊娠の 2 ～ 4% に影響を与えると報告されています。 胎児死亡のメカニズムは不明ですが、正常な胎児の動きと胎児死亡の数時間前の CTG 記録のいくつかの症例報告があるため、突然の出来事のようです。 さらに、死後、通常、先行する子宮胎盤機能不全の証拠はなく、赤ちゃんは適切に成長しています。 子宮内突然死の考えられる説明の 1 つは、胎児の心停止につながる急性心不整脈です。 この仮説は、培養物への胆汁酸の添加に続く不整脈の発生を示す、培養新生児ラット心筋細胞の in vitro 研究からの証拠によって支持されています (Williamson et al., 2001)。 さらなる研究により、この効果は用量依存的であり、ICP の治療に一般的に使用される薬剤であるウルソデオキシコール酸 (UDCA) の添加によって逆転することが示されています。 しかし、ICP の女性における胎児の心臓の異常に関する文献の症例報告はほとんどありませんが、研究では徐脈、頻脈、および心房粗動が報告されています。 胎児の心エコー図におけるPR間隔の延長も報告されています。この臨床的特徴は、心臓に不整脈を起こしやすくすることが知られています。 同じ手法を使用した最近の研究では、重度の ICP 患者における胎児の拡張機能障害も報告されています。 ICP における胎児の心調律に関するヒトの臨床データが不足していることを考慮して、研究者は、ICP が胎児の不整脈と関連しているかどうか、および胎児の心調律に対する胆汁酸レベルの影響を調査するために、この研究を実施することを提案しています。 並行して、胎児の心室機能障害があるかどうかを評価します。

最近の研究では、母親の嘘が死産と関連していることが示されています。女性が仰臥位または右側臥位で寝ていると、死産のリスクが高くなることが観察されました。 Stone らは、経腹胎児心電図 (fECG) モニターである Monica AN24 を、仰臥位、左右の側臥位で横になっている母親に使用した研究のデータを発表しました。 彼らは、母親が横たわっている位置に応じて、胎児の短期心拍数変動（RMSSD）が変化することを発見しました. モニカ AN24 を使用した未発表のデータでも、母親の嘘と母親の RMSSD との関連性が示されています (Fifer et al、私信)。 RMSSD は、研究チームが不整脈発生活動を検出するために使用する主要な尺度の 1 つであるため、分析には、短期的な心拍変動を正確に判断するために母親の嘘の検出が含まれます。

母体の心臓が ICP の影響を受けて母体のリズム障害を引き起こすという限られた証拠がありますが、母体の QT 間隔が延長されたという報告が 1 件あります。 胎児の心臓は相対的な低酸素環境で発達し、これはヒト胎児心臓線維芽細胞の筋線維芽細胞への変換に関連しており、その後出生後に消失します。 筋線維芽細胞は、梗塞後のリモデリングの過程で罹患した成人の心臓に再出現する可能性があり、これらの状況では不整脈の焦点として作用することが示されています。 興味深いことに、インビトロデータは、筋線維芽細胞が新生児の心臓における胆汁酸誘発性不整脈の不整脈の焦点としても作用することを示しています。 UDCA は、筋線維芽細胞の胆汁酸誘発性不整脈を防ぐことも実証されています。

ICP は、自然早産のリスクの増加とも関連しています。 繰り返しになりますが、この理由は不明ですが、動物実験からの証拠は、胆汁酸が関与している可能性があることを示唆しています. 胆汁酸注入はヒツジに自発的な早産を引き起こし、in vitro 研究では、分娩の中心となるホルモンであるオキシトシンに対する子宮筋層の感受性が高まることが示されています。 子宮筋収縮性に関する人間のデータが不足しています。 この研究の二次的な目的として、研究チームは、ICP が異常な子宮筋収縮と関連しているかどうかを調査することも提案しています。

ICPの女性から収集された胎児の心調律および子宮筋収縮性に関するデータは、合併症のない妊娠の女性から収集されたデータと比較されます。 合併症のない妊娠の女性を含めることで、ICP の女性の胎児の心調律または子宮筋収縮性で特定された変動は、正常な変動ではなく、その状態に起因することが保証されます。 ICPの女性と合併症のない妊娠の女性の両方で母体の心電図を並行して記録することで、研究チームは異常な胎児の心調律が遺伝性不整脈によるものではないことを確認できます。

Monica AN24 デバイスを使用して、胎児および母体の ECG、および子宮筋収縮データを収集します。 これは、母体と胎児の心電図、および母体の腹部に配置された電極を介して子宮筋活動データを継続的に記録する小型のウェアラブル モニターです。 Zephyr BioPatchTM を使用して、母親の嘘が検出されます。 このウェアラブル モニターは、Monica AN24 よりもはるかに小さく、接着電極を介して機能します。 参加者の胸骨の付け根に配置されます。