Gallsyraeffekter i fetal arytmistudie (BEATS)

Intrahepatisk kolestas vid graviditet (ICP) även känd som obstetrisk kolestas (OC) är en leversjukdom unik för graviditet som drabbar 0,5-1 % av kvinnorna i Storbritannien. Det uppträder vanligtvis under graviditetens tredje trimester med klåda som kan påverka vilken del av kroppen som helst, men upplevs oftast på handflatorna och fotsulorna. Biokemiskt kännetecknas den av leverdysfunktion med förhöjda gallsyror i serum, och kliniskt, av en signifikant ökad förekomst av fosterkomplikationer, inklusive spontan förlossning, fosterbesvär, mekoniumfärgning av fostervattnet och plötslig fosterdöd.

Etiologin för ICP är komplex och ofullständigt förstådd även om moderns sjukdom sannolikt orsakas av interaktion mellan könshormonmetaboliter och gallsyror hos genetiskt mottagliga kvinnor. Hittills har genetisk variation i flera gallvägstransportörer identifierats som predisponerar kvinnor för sjukdomen. Etiologin för de negativa perinatala resultaten är inte heller helt klarlagd.

ICP är associerat med en ökad risk för ogynnsamma perinatala utfall, inklusive spontan prematur förlossning, mekoniumfärgning av fostervattnet, inläggning på neonatalavdelningen och plötslig intrauterin död. Liksom med moderns sjukdom är etiologin för de perinatala komplikationerna inte helt klarlagd, men bevis från djur- och in vitro-studier tyder på en roll för gallsyror. Denna hypotes stöds av upptäckten att risken för ogynnsamma perinatala utfall är direkt associerad med nivån av maternalla gallsyror i serum, och specifikt med maternala serumgallsyror som överstiger 40 μmol/L, dvs. allvarlig ICP.

Av de negativa perinatala utfallen i samband med ICP är den allvarligaste plötslig intrauterin död, som rapporteras påverka mellan 2 och 4 % av ICP-graviditeterna. Mekanismen för fosterdöd är oklar, men det verkar vara en plötslig händelse eftersom det finns flera fallrapporter av normala fosterrörelser och CTG-registreringar under timmarna före fostrets död. Vid obduktion finns det vanligtvis inga tecken på tidigare uteroplacental insufficiens, och bebisarna har vuxit på lämpligt sätt. En möjlig förklaring till den plötsliga intrauterina döden är en akut hjärtarytmi som leder till fosterhjärtstopp. Denna hypotes stöds av bevis från in vitro-studier av odlade neonatala råttkardiomyocyter som visar utvecklingen av arytmier efter tillsats av gallsyror till kulturen (Williamson et al., 2001). Ytterligare studier har visat att denna effekt är dosberoende och vänds genom tillsats av ursodeoxicholsyra (UDCA), det läkemedel som vanligtvis används för att behandla ICP. Det finns dock väldigt få fallrapporter i litteraturen av fosterhjärtavvikelser hos kvinnor med ICP, men studier har rapporterat bradykardi, takykardi och förmaksfladder. Förlängning av PR-intervallet i fosterekokardiogrammet har också rapporterats; denna kliniska egenskap har varit känd för att predisponera hjärtat för arytmier. En nyligen genomförd studie med samma teknik har också rapporterat fosterdiastolisk dysfunktion hos patienter med svår ICP. Med tanke på bristen på mänskliga kliniska data om fostrets hjärtrytm i ICP, föreslår forskarna att genomföra denna studie för att undersöka om ICP är associerat med fostrets arytmier och påverkan av gallsyranivåer på fostrets hjärtrytm. Parallellt kommer de att utvärdera om det finns fosterventrikulär dysfunktion.

Nyligen genomförda studier har visat att moderns lögn har ett samband med dödfödsel; en ökad risk för dödfödsel observerades när kvinnor sov i liggande eller höger sidoläge. Stone et al publicerade data från en studie där Monica AN24, en transabdominal fetalt elektrokardiogram (fECG) monitor, användes på mödrar som låg i liggande, vänster och höger sidopositioner. De fann att fostrets kortsiktiga hjärtfrekvensvariabilitet (RMSSD) förändrades beroende på den position mamman låg i. Opublicerade data som också använder Monica AN24 har visat ett samband mellan moderns lögn och moderns RMSSD (Fifer et al, personlig kommunikation). Eftersom RMSSD är en av de viktigaste åtgärderna som forskargruppen kommer att använda för att detektera arytmogen aktivitet, kommer analysen att inkludera upptäckt av moderns lögn för att exakt bestämma kortvarig hjärtfrekvensvariation.

Det finns begränsade bevis för att moderns hjärta påverkas av ICP för att orsaka maternell rytmstörning, även om det finns en rapport om förlängt QT-intervall hos modern. Fosterhjärtat utvecklas i en miljö av relativ hypoxi och detta är associerat med omvandlingen av mänskliga fosterhjärtfibroblaster till myofibroblaster, som därefter försvinner postnatalt. Myofibroblaster kan dyka upp igen i det sjuka vuxna hjärtat under ombyggnadsprocessen efter infarkt och har visat sig fungera som ett arytmogent fokus under dessa omständigheter. In vitro-data har intressant nog visat att myofibroblasterna också fungerar som det arytmogena fokuset vid gallsyrainducerad arytmi i det neonatala hjärtat. UDCA har också visat sig skydda mot gallsyra-inducerade arytmier i myofibroblaster.

ICP är också associerat med en ökad risk för spontan förlossning. Återigen är orsakerna till detta oklara, men bevis från djurstudier tyder på att gallsyror kan vara inblandade. Gallsyrainfusioner orsakar spontant för tidigt värkarbete hos får och in vitro-studier har visat att de ökar myometriets känslighet för hormonet oxytocin som är centralt i förlossningen. Mänskliga data om myometrial kontraktilitet saknas. Som ett sekundärt syfte med denna studie föreslår forskargruppen också att undersöka om ICP är associerat med onormal myometriell kontraktilitet.

Data om fostrets hjärtrytm och myometriell kontraktilitet insamlade från kvinnor med ICP kommer att jämföras med data insamlade från kvinnor med okomplicerad graviditet. Inkluderandet av kvinnor med okomplicerade graviditeter säkerställer att alla variationer som identifieras i fostrets hjärtrytm eller myometrial kontraktilitet hos kvinnor med ICP kan tillskrivas tillståndet snarare än en variant av det normala. Den parallella registreringen av moderns EKG hos både kvinnor med ICP och kvinnor med okomplicerad graviditet kommer att göra det möjligt för forskargruppen att säkerställa att eventuella onormala fosterhjärtrytmer inte beror på en ärftlig arytmi.

Foster- och moderns EKG och myometrial kontraktilitetsdata kommer att samlas in med hjälp av Monica AN24-enheten. Detta är en liten bärbar monitor som kontinuerligt registrerar moderns och fostrets EKG, och myometrial aktivitetsdata via elektroder placerade på moderns mage. Moderns lögn kommer att upptäckas med Zephyr BioPatchTM. Denna bärbara monitor är mycket mindre än Monica AN24 och fungerar även via självhäftande elektroder. Den placeras vid basen av bröstbenet på deltagaren.