Gallesyreeffekter i føtal arytmistudie (BEATS)

Intrahepatisk kolestase ved graviditet (ICP) også kjent som obstetrisk kolestase (OC) er en leversykdom som er unik for graviditet som rammer 0,5-1 % av kvinnene i Storbritannia. Det viser seg vanligvis i tredje trimester av svangerskapet med kløe som kan påvirke hvilken som helst del av kroppen, men oppleves oftest på håndflater og såler. Biokjemisk er det preget av leverdysfunksjon med forhøyede gallesyrer i serum, og klinisk, av en betydelig økt forekomst av føtale komplikasjoner, inkludert spontan prematur fødsel, føtal nød, mekoniumfarging av fostervannet og plutselig fosterdød

Etiologien til ICP er kompleks og ufullstendig forstått, selv om morssykdommen sannsynligvis er forårsaket av interaksjon mellom kjønnshormonmetabolitter og gallesyrer hos genetisk mottakelige kvinner. Til dags dato er det identifisert genetisk variasjon i flere biliærtransportører som disponerer kvinner for sykdommen. Etiologien til de uønskede perinatale utfallene er heller ikke fullt ut forstått.

ICP er assosiert med økt risiko for uønskede perinatale utfall, inkludert spontan prematur fødsel, mekoniumfarging av fostervannet, innleggelse i nyfødtavdelingen og plutselig intrauterin død. Som med morssykdommen er etiologien for de perinatale komplikasjonene ikke fullt ut forstått, men bevis fra dyre- og in vitro-studier tyder på en rolle for gallesyrer. Denne hypotesen støttes av funnet at risikoen for uønskede perinatale utfall er direkte assosiert med nivået av mors serum gallesyrer, og spesifikt med mors serum gallesyrer som overstiger 40 μmol/L, dvs. alvorlig ICP.

Av de uønskede perinatale utfallene forbundet med ICP, er den mest alvorlige plutselig intrauterin død, som er rapportert å påvirke mellom 2 og 4 % av ICP-svangerskapene. Mekanismen for fosterdød er uklar, men det ser ut til å være en plutselig hendelse da det er flere kasusrapporter om normale fosterbevegelser og CTG-registreringer i timene før fosterdøden. Videre, ved post mortem er det vanligvis ingen tegn på tidligere uteroplacental insuffisiens, og babyene vokser på riktig måte. En mulig forklaring på den plutselige intrauterine døden er en akutt hjertearytmi som fører til føtal hjertestans. Denne hypotesen støttes av bevis fra in vitro-studier av dyrkede neonatale rottekardiomyocytter som viser utviklingen av arytmier etter tilsetning av gallesyrer til kulturen (Williamson et al., 2001). Ytterligere studier har vist at denne effekten er doseavhengig og reversert ved tilsetning av ursodeoksykolsyre (UDCA), stoffet som vanligvis brukes til å behandle ICP. Imidlertid er det svært få kasusrapporter i litteraturen om fosterhjerteavvik hos kvinner med ICP, men studier har rapportert bradykardi, takykardi og atrieflutter. Forlengelse av PR-intervallet i fosterekkokardiogrammet er også rapportert; denne kliniske egenskapen har vært kjent for å disponere hjertet for arytmier. En fersk studie med samme teknikk har også rapportert føtal diastolisk dysfunksjon hos pasienter med alvorlig ICP. Gitt mangelen på humane kliniske data angående føtal hjerterytme i ICP, foreslår forskerne å gjennomføre denne studien for å undersøke om ICP er assosiert med føtale arytmier og påvirkningen av gallesyrenivåer på føtal hjerterytme. Parallelt vil de vurdere om det er fosterets ventrikkeldysfunksjon.

Nyere studier har vist at mors løgn har en assosiasjon med dødfødsel; en økt risiko for dødfødsel ble observert når kvinner sov i liggende eller høyre sideleie. Stone et al publiserte data fra en studie der Monica AN24, en transabdominal føtalt elektrokardiogram (fECG) monitor, ble brukt på mødre som lå i liggende, venstre og høyre sidestilling. De fant at fosterets kortsiktige hjertefrekvensvariabilitet (RMSSD) endret seg avhengig av posisjonen moren lå i. Upubliserte data som også bruker Monica AN24 har vist en sammenheng mellom mors løgn og mors RMSSD (Fifer et al, personlig kommunikasjon). Siden RMSSD er et av hovedmålene forskerteamet vil bruke for å oppdage arytmogen aktivitet, vil analysen inkludere påvisning av mors løgn for å nøyaktig bestemme kortsiktig hjertefrekvensvariasjon.

Det er begrenset bevis på at mors hjerte påvirkes av ICP for å forårsake mors rytmeforstyrrelse, selv om det er én rapport om forlenget mors QT-intervall. Fosterhjertet utvikler seg i et miljø med relativ hypoksi, og dette er assosiert med transformasjonen av humane føtale hjertefibroblaster til myofibroblaster, som deretter forsvinner postnatalt. Myofibroblaster kan dukke opp igjen i det syke voksne hjertet under remodelleringsprosessen etter infarkt, og har vist seg å fungere som et arytmogent fokus under disse omstendighetene. Interessant nok har in vitro-data vist at myofibroblastene også fungerer som det arytmogene fokuset i gallesyreindusert arytmi i det neonatale hjertet. UDCA har også vist seg å beskytte mot gallesyreinduserte arytmier i myofibroblaster.

ICP er også assosiert med økt risiko for spontan prematur fødsel. Igjen er årsakene til dette uklare, men bevis fra dyrestudier tyder på at gallesyrer kan være involvert. Gallesyreinfusjoner forårsaker spontan prematur fødsel hos sau og in vitro-studier har vist at de øker følsomheten til myometrium for hormonet oksytocin som er sentralt i fødselsprosessen. Menneskelige data vedrørende myometrial kontraktilitet mangler. Som et sekundært mål med denne studien foreslår forskerteamet også å undersøke om ICP er assosiert med unormal myometriell kontraktilitet.

Data vedrørende fosterets hjerterytme og myometriell kontraktilitet samlet inn fra kvinner med ICP vil bli sammenlignet med data samlet inn fra kvinner med ukomplisert graviditet. Inkludering av kvinner med ukompliserte graviditeter vil sikre at enhver variasjon identifisert i fosterets hjerterytme eller myometrial kontraktilitet hos kvinner med ICP kan tilskrives tilstanden, snarere enn en variant av det normale. Parallell registrering av mors EKG hos både kvinner med ICP og kvinner med ukomplisert graviditet vil gjøre forskerteamet i stand til å sikre at eventuelle unormale føtale hjerterytmer ikke skyldes en arvelig arytmi.

Føtalt og mors EKG og myometriekontraktilitetsdata vil bli samlet inn ved hjelp av Monica AN24-enheten. Dette er en liten bærbar monitor som kontinuerlig registrerer mors- og foster-EKG-er, og myometrial aktivitetsdata via elektroder plassert på mors mage. Mors løgn vil bli oppdaget ved hjelp av Zephyr BioPatchTM. Denne bærbare skjermen er mye mindre enn Monica AN24 og fungerer også via selvklebende elektroder. Den er plassert ved bunnen av brystbenet til deltakeren.