Wpływ kwasu żółciowego na badanie arytmii płodu (BEATS)

Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych (ICP), znana również jako cholestaza położnicza (OC), jest zaburzeniem wątroby charakterystycznym dla ciąży, które dotyka 0,5-1% kobiet w Wielkiej Brytanii. Zwykle objawia się w trzecim trymestrze ciąży świądem, który może dotyczyć dowolnej części ciała, ale najczęściej występuje na dłoniach i podeszwach stóp. Biochemicznie charakteryzuje się dysfunkcją wątroby z podwyższonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy, a klinicznie znacznie zwiększoną częstością powikłań płodowych, w tym samoistnego porodu przedwczesnego, zaburzeń płodu, barwienia smółką płynu owodniowego i nagłej śmierci płodu

Etiologia ICP jest złożona i nie do końca poznana, chociaż choroba matki jest prawdopodobnie spowodowana interakcją między metabolitami hormonów płciowych a kwasami żółciowymi u genetycznie podatnych kobiet. Do tej pory zidentyfikowano zmienność genetyczną kilku transporterów żółciowych, które predysponują kobiety do tej choroby. Etiologia niekorzystnych wyników okołoporodowych również nie jest w pełni poznana.

ICP wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań okołoporodowych, w tym samoistnego porodu przedwczesnego, barwienia smółką płynu owodniowego, przyjęcia na oddział noworodkowy i nagłej śmierci wewnątrzmacicznej. Podobnie jak w przypadku chorób matki, etiologia powikłań okołoporodowych nie jest w pełni poznana, ale dowody z badań na zwierzętach i badań in vitro wskazują na rolę kwasów żółciowych. Hipotezę tę potwierdza stwierdzenie, że ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników okołoporodowych jest bezpośrednio związane z poziomem kwasów żółciowych w surowicy matki, a konkretnie z kwasami żółciowymi w surowicy matki przekraczającymi 40 μmol / l, czyli ciężkim ICP.

Spośród niekorzystnych skutków okołoporodowych związanych z ICP najpoważniejszym jest nagła śmierć wewnątrzmaciczna, która dotyczy od 2 do 4% ciąż ICP. Mechanizm śmierci płodu jest niejasny, ale wydaje się, że jest to nagłe zdarzenie, ponieważ istnieje kilka opisów przypadków prawidłowych ruchów płodu i zapisów KTG w godzinach poprzedzających śmierć płodu. Co więcej, podczas sekcji zwłok zwykle nie ma dowodów na wcześniejszą niewydolność maciczno-łożyskową, a dzieci są odpowiednio rozwinięte. Jednym z możliwych wyjaśnień nagłej śmierci wewnątrzmacicznej jest ostra arytmia serca prowadząca do zatrzymania krążenia płodu. Hipoteza ta jest poparta dowodami z badań in vitro hodowanych kardiomiocytów noworodków szczura, które wykazują rozwój arytmii po dodaniu kwasów żółciowych do hodowli (Williamson i in., 2001). Dalsze badania wykazały, że efekt ten jest zależny od dawki i odwracany przez dodanie kwasu ursodeoksycholowego (UDCA), leku powszechnie stosowanego w leczeniu ICP. Jednak w literaturze istnieje bardzo niewiele opisów przypadków wad serca płodu u kobiet z ICP, ale w badaniach opisano bradykardie, tachykardie i trzepotanie przedsionków. Zgłaszano również wydłużenie odstępu PR w echokardiogramie płodu; wiadomo, że ta cecha kliniczna predysponuje serce do arytmii. Niedawne badanie wykorzystujące tę samą technikę również wykazało dysfunkcję rozkurczową płodu u pacjentek z ciężkim ICP. Biorąc pod uwagę niedostatek ludzkich danych klinicznych dotyczących rytmu serca płodu w ICP, naukowcy proponują podjęcie tego badania w celu zbadania, czy ICP jest związane z arytmiami płodu i wpływem poziomów kwasów żółciowych na rytm serca płodu. Równolegle ocenią, czy u płodu występuje dysfunkcja komór.

Ostatnie badania wykazały, że kłamstwo matki ma związek z porodem martwego dziecka; zaobserwowano zwiększone ryzyko urodzenia martwego dziecka, gdy kobiety spały w pozycji leżącej lub na prawym boku. Stone i wsp. opublikowali dane z badania, w którym Monica AN24, monitor przezbrzusznego elektrokardiogramu płodu (fECG), był używany u matek leżących na plecach, w pozycji lewego i prawego boku. Odkryli, że krótkoterminowa zmienność rytmu serca płodu (RMSSD) zmieniała się w zależności od pozycji, w której leżała matka. Niepublikowane dane również przy użyciu Moniki AN24 wykazały związek między kłamstwem matki a RMSSD matki (Fifer i in., komunikacja osobista). Ponieważ RMSSD jest jednym z głównych mierników, których zespół badawczy będzie używał do wykrywania aktywności arytmogennej, analiza obejmie wykrywanie kłamstwa matki w celu dokładnego określenia krótkoterminowej zmienności rytmu serca.

Istnieją ograniczone dowody na to, że ICP ma wpływ na serce matki, powodując zaburzenia rytmu matki, chociaż istnieje jedno doniesienie o wydłużeniu odstępu QT u matki. Serce płodu rozwija się w środowisku względnego niedotlenienia, co jest związane z transformacją ludzkich fibroblastów sercowych płodu w miofibroblasty, które następnie zanikają po urodzeniu. Miofibroblasty mogą ponownie pojawić się w chorym dorosłym sercu podczas procesu przebudowy po zawale i wykazano, że w takich okolicznościach działają jako ogniska arytmogenne. Co ciekawe, dane in vitro wykazały, że miofibroblasty działają również jako ogniska arytmogenne w arytmii wywołanej kwasami żółciowymi w sercu noworodka. Wykazano również, że UDCA chroni miofibroblasty przed arytmiami wywołanymi przez kwasy żółciowe.

ICP wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem samoistnego porodu przedwczesnego. Ponownie, przyczyny tego są niejasne, ale dowody z badań na zwierzętach sugerują, że mogą być zaangażowane kwasy żółciowe. Wlewy kwasów żółciowych powodują spontaniczny poród przedwczesny u owiec, a badania in vitro wykazały, że zwiększają one wrażliwość mięśniówki macicy na hormon oksytocynę, który ma kluczowe znaczenie dla procesu porodu. Brak danych dotyczących kurczliwości mięśniówki macicy u ludzi. Jako drugorzędny cel tego badania zespół badawczy proponuje również zbadanie, czy ICP jest związane z nieprawidłową kurczliwością mięśniówki macicy.

Dane dotyczące rytmu serca płodu i kurczliwości mięśniówki macicy zebrane od kobiet z ICP zostaną porównane z danymi zebranymi od kobiet z niepowikłaną ciążą. Włączenie kobiet z niepowikłaną ciążą zapewni, że wszelkie stwierdzone zmiany rytmu serca płodu lub kurczliwości mięśniówki macicy u kobiet z ICP będą przypisane raczej temu stanowi, niż wariantowi normy. Równoległe rejestrowanie matczynego EKG zarówno u kobiet z ICP, jak i kobiet w niepowikłanej ciąży pozwoli zespołowi badawczemu upewnić się, że wszelkie nieprawidłowe rytmy serca płodu nie są spowodowane wrodzoną arytmią.

EKG płodu i matki oraz dane dotyczące kurczliwości mięśniówki macicy będą zbierane za pomocą urządzenia Monica AN24. Jest to mały monitor do noszenia, który stale rejestruje EKG matki i płodu oraz dane dotyczące aktywności mięśniówki macicy za pomocą elektrod umieszczonych na brzuchu matki. Kłamstwo matki zostanie wykryte za pomocą Zephyr BioPatchTM. Ten nadający się do noszenia monitor jest znacznie mniejszy niż Monica AN24 i działa również za pomocą samoprzylepnych elektrod. Umieszcza się go u nasady mostka uczestnika.