Efeitos do Ácido Biliar no Estudo de Arritmia Fetal (BEATS)

A colestase intra-hepática da gravidez (ICP), também conhecida como colestase obstétrica (CO), é uma doença hepática exclusiva da gravidez que afeta 0,5-1% das mulheres no Reino Unido. Geralmente se apresenta no terceiro trimestre da gravidez com prurido que pode afetar qualquer parte do corpo, mas é mais comum nas palmas das mãos e plantas dos pés. Bioquimicamente, é caracterizada por disfunção hepática com ácidos biliares séricos elevados e, clinicamente, por uma incidência significativamente aumentada de complicações fetais, incluindo trabalho de parto prematuro espontâneo, sofrimento fetal, coloração de mecônio no líquido amniótico e morte fetal súbita.

A etiologia da ICP é complexa e incompletamente compreendida, embora seja provável que a doença materna seja causada pela interação entre os metabólitos dos hormônios sexuais e os ácidos biliares em mulheres geneticamente suscetíveis. Até o momento, foram identificadas variações genéticas em vários transportadores biliares que predispõem as mulheres à doença. A etiologia dos resultados perinatais adversos também não é totalmente compreendida.

A ICP está associada a um risco aumentado de resultados perinatais adversos, incluindo parto prematuro espontâneo, coloração de mecônio no líquido amniótico, internação na unidade neonatal e morte súbita intrauterina. Tal como acontece com a doença materna, a etiologia das complicações perinatais não é totalmente compreendida, mas evidências de estudos em animais e in vitro sugerem um papel para os ácidos biliares. Esta hipótese é apoiada pela constatação de que o risco de resultados perinatais adversos está diretamente associado ao nível de ácidos biliares séricos maternos e, especificamente, com ácidos biliares séricos maternos superiores a 40 μmol /L, ou seja, ICP grave.

Dos resultados perinatais adversos associados à ICP, o mais grave é a morte súbita intra-uterina, que afeta entre 2 e 4% das gestações com ICP. O mecanismo da morte fetal não é claro, mas parece ser um evento súbito, pois há vários relatos de casos de movimentos fetais normais e gravações de CTG nas horas anteriores à morte fetal. Além disso, na autópsia, normalmente não há evidência de insuficiência uteroplacentária anterior, e os bebês cresceram adequadamente. Uma possível explicação para a morte súbita intra-uterina é uma arritmia cardíaca aguda que leva à parada cardíaca fetal. Esta hipótese é apoiada por evidências de estudos in vitro de cultura de cardiomiócitos de ratos neonatos que demonstram o desenvolvimento de arritmias após a adição de ácidos biliares à cultura (Williamson et al., 2001). Estudos posteriores mostraram que esse efeito é dependente da dose e revertido pela adição de ácido ursodesoxicólico (UDCA), a droga comumente usada para tratar a ICP. No entanto, existem poucos relatos de casos na literatura de anormalidades cardíacas fetais em mulheres com ICP, mas estudos relataram bradicardias, taquicardias e flutter atrial. O prolongamento do intervalo PR no ecocardiograma fetal também foi relatado; esta característica clínica é conhecida por predispor o coração a arritmias. Um estudo recente usando a mesma técnica também relatou disfunção diastólica fetal em pacientes com PIC grave. Dada a escassez de dados clínicos humanos sobre o ritmo cardíaco fetal no ICP, os pesquisadores propõem realizar este estudo para investigar se o ICP está associado a arritmias fetais e a influência dos níveis de ácidos biliares no ritmo cardíaco fetal. Paralelamente, eles avaliarão se há disfunção ventricular fetal.

Estudos recentes mostraram que a mentira materna tem associação com natimorto; um risco aumentado de natimorto foi observado quando as mulheres dormiam em decúbito dorsal ou em decúbito lateral direito. Stone et al publicaram dados de um estudo onde o Monica AN24, um monitor de eletrocardiograma fetal transabdominal (fECG), foi usado em mães deitadas em decúbito dorsal, lateral esquerda e direita. Eles descobriram que a variabilidade da frequência cardíaca fetal de curto prazo (RMSSD) mudava dependendo da posição em que a mãe estava deitada. Dados inéditos também usando o Monica AN24 demonstraram uma associação entre a mentira materna e o RMSSD materno (Fifer et al, comunicação pessoal). Como o RMSSD é uma das principais medidas que a equipe de pesquisa usará para detectar a atividade arritmogênica, a análise incluirá a detecção da mentira materna para determinar com precisão a variabilidade da frequência cardíaca em curto prazo.

Há evidências limitadas de que o coração materno é afetado pela ICP para causar distúrbios do ritmo materno, embora haja um relato de prolongamento do intervalo QT materno. O coração fetal se desenvolve em um ambiente de hipóxia relativa e isso está associado à transformação de fibroblastos cardíacos fetais humanos em miofibroblastos, que subsequentemente desaparecem após o nascimento. Os miofibroblastos podem reaparecer no coração adulto doente durante o processo de remodelação após o infarto e demonstraram atuar como um foco arritmogênico nessas circunstâncias. Curiosamente, dados in vitro demonstraram que os miofibroblastos também atuam como o foco arritmogênico na arritmia induzida por ácidos biliares no coração neonatal. O UDCA também demonstrou proteger contra arritmias induzidas por ácidos biliares em miofibroblastos.

A ICP também está associada a um risco aumentado de trabalho de parto prematuro espontâneo. Novamente, as razões para isso não são claras, mas evidências de estudos em animais sugerem que os ácidos biliares podem estar envolvidos. As infusões de ácidos biliares causam trabalho de parto prematuro espontâneo em ovelhas e estudos in vitro demonstraram que elas aumentam a sensibilidade do miométrio ao hormônio oxitocina, que é fundamental para o processo de trabalho de parto. Faltam dados humanos sobre a contratilidade miometrial. Como objetivo secundário deste estudo, a equipe de pesquisa também se propõe a investigar se a PIC está associada à contratilidade miometrial anormal.

Dados sobre ritmos cardíacos fetais e contratilidade miometrial coletados de mulheres com ICP serão comparados com dados coletados de mulheres com gravidez sem complicações. A inclusão de mulheres com gestações sem complicações garantirá que qualquer variação identificada nos ritmos cardíacos fetais ou na contratilidade miometrial em mulheres com ICP seja atribuível à condição, e não a uma variante do normal. O registro paralelo do ECG materno em mulheres com ICP e mulheres com gravidez sem complicações permitirá à equipe de pesquisa garantir que quaisquer ritmos cardíacos fetais anormais não sejam devidos a uma arritmia hereditária.

Os dados de ECG fetal e materno e de contratilidade miometrial serão coletados com o equipamento Monica AN24. Este é um pequeno monitor vestível que registra continuamente ECGs maternos e fetais e dados de atividade miometrial por meio de eletrodos colocados no abdômen materno. A mentira materna será detectada usando o Zephyr BioPatchTM. Este monitor vestível é muito menor que o Monica AN24 e também funciona por meio de eletrodos adesivos. É colocado na base do esterno do participante.