Estudio de los efectos de los ácidos biliares en la arritmia fetal (BEATS)

La colestasis intrahepática del embarazo (ICP), también conocida como colestasis obstétrica (CO), es un trastorno hepático exclusivo del embarazo que afecta al 0,5-1% de las mujeres en el Reino Unido. Por lo general, se presenta en el tercer trimestre del embarazo con prurito que puede afectar cualquier parte del cuerpo, pero se experimenta con mayor frecuencia en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Desde el punto de vista bioquímico, se caracteriza por disfunción hepática con aumento de los ácidos biliares séricos y, desde el punto de vista clínico, por un aumento significativo de la incidencia de complicaciones fetales, como trabajo de parto prematuro espontáneo, sufrimiento fetal, tinción meconial del líquido amniótico y muerte fetal súbita.

La etiología de la CIE es compleja y no se conoce por completo, aunque es probable que la enfermedad materna esté causada por la interacción entre los metabolitos de las hormonas sexuales y los ácidos biliares en mujeres genéticamente susceptibles. Hasta la fecha se han identificado variaciones genéticas en varios transportadores biliares que predisponen a las mujeres a la enfermedad. La etiología de los resultados perinatales adversos tampoco se comprende por completo.

La PIC se asocia con un mayor riesgo de resultados perinatales adversos, incluido el parto prematuro espontáneo, la tinción de meconio del líquido amniótico, el ingreso a la unidad neonatal y la muerte intrauterina súbita. Al igual que con la enfermedad materna, la etiología de las complicaciones perinatales no se comprende por completo, pero la evidencia de estudios en animales e in vitro sugiere un papel de los ácidos biliares. Esta hipótesis está respaldada por el hallazgo de que el riesgo de resultados perinatales adversos está directamente asociado con el nivel de ácidos biliares séricos maternos, y específicamente con ácidos biliares séricos maternos superiores a 40 μmol/L, es decir, PIC severa.

De los resultados perinatales adversos asociados con la PIC, el más grave es la muerte súbita intrauterina, que según se informa afecta entre el 2% y el 4% de los embarazos con PIC. El mecanismo de la muerte fetal no está claro, pero parece ser un evento repentino, ya que hay varios informes de casos de movimientos fetales normales y registros CTG en las horas previas a la muerte fetal. Además, en la autopsia generalmente no hay evidencia de insuficiencia uteroplacentaria anterior y los bebés crecen adecuadamente. Una posible explicación de la muerte intrauterina súbita es una arritmia cardíaca aguda que conduce a un paro cardíaco fetal. Esta hipótesis está respaldada por evidencia de estudios in vitro de cardiomiocitos de rata neonatal cultivados que demuestran el desarrollo de arritmias luego de la adición de ácidos biliares al cultivo (Williamson et al., 2001). Otros estudios han demostrado que este efecto depende de la dosis y se revierte con la adición de ácido ursodesoxicólico (UDCA), el fármaco comúnmente utilizado para tratar la PIC. Sin embargo, hay muy pocos informes de casos en la literatura de anomalías cardíacas fetales en mujeres con PIC, pero los estudios han informado bradicardias, taquicardias y aleteo auricular. También se ha informado prolongación del intervalo PR en el ecocardiograma fetal; se sabe que esta característica clínica predispone al corazón a las arritmias. Un estudio reciente que utilizó la misma técnica también informó disfunción diastólica fetal en pacientes con PIC severa. Dada la escasez de datos clínicos humanos sobre el ritmo cardíaco fetal en la PIC, los investigadores proponen realizar este estudio para investigar si la PIC está asociada con arritmias fetales y la influencia de los niveles de ácidos biliares en el ritmo cardíaco fetal. Paralelamente evaluarán si existe disfunción ventricular fetal.

Estudios recientes han demostrado que la mentira materna tiene una asociación con la muerte fetal; se observó un mayor riesgo de muerte fetal cuando las mujeres dormían en posición supina o lateral derecha. Stone et al publicaron datos de un estudio en el que Monica AN24, un monitor de electrocardiograma fetal transabdominal (fECG), se usó en madres acostadas en posición supina, lateral izquierda y derecha. Descubrieron que la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal a corto plazo (RMSSD, por sus siglas en inglés) cambiaba según la posición en la que estaba acostada la madre. Los datos no publicados que también utilizan Monica AN24 han demostrado una asociación entre la mentira materna y el RMSSD materno (Fifer et al, comunicación personal). Dado que el RMSSD es una de las principales medidas que utilizará el equipo de investigación para detectar la actividad arritmogénica, el análisis incluirá la detección de la mentira materna para determinar con precisión la variabilidad de la frecuencia cardíaca a corto plazo.

Existe evidencia limitada de que el corazón materno se ve afectado por la PIC para causar alteraciones del ritmo materno, aunque hay un informe de prolongación del intervalo QT materno. El corazón fetal se desarrolla en un ambiente de relativa hipoxia y esto está asociado con la transformación de los fibroblastos cardíacos fetales humanos en miofibroblastos, que posteriormente desaparecen después del nacimiento. Los miofibroblastos pueden reaparecer en el corazón adulto enfermo durante el proceso de remodelación posterior al infarto y se ha demostrado que actúan como un foco arritmogénico en estas circunstancias. Curiosamente, los datos in vitro han demostrado que los miofibroblastos también actúan como foco arritmogénico en la arritmia inducida por ácidos biliares en el corazón neonatal. También se ha demostrado que UDCA protege contra las arritmias inducidas por ácidos biliares en los miofibroblastos.

La PIC también se asocia con un mayor riesgo de trabajo de parto prematuro espontáneo. Nuevamente, las razones de esto no están claras, pero la evidencia de estudios en animales sugiere que los ácidos biliares pueden estar involucrados. Las infusiones de ácidos biliares provocan un parto prematuro espontáneo en ovejas y los estudios in vitro han demostrado que aumentan la sensibilidad del miometrio a la hormona oxitocina, que es central en el proceso del parto. Faltan datos humanos sobre la contractilidad miometrial. Como objetivo secundario de este estudio, el equipo de investigación también propone investigar si la PIC está asociada con una contractilidad miometrial anormal.

Los datos sobre los ritmos cardíacos fetales y la contractilidad miometrial recopilados de mujeres con CIE se compararán con los datos recopilados de mujeres con embarazo sin complicaciones. La inclusión de mujeres con embarazos sin complicaciones asegurará que cualquier variación identificada en los ritmos cardíacos fetales o la contractilidad miometrial en mujeres con CIE sea atribuible a la afección, en lugar de una variante de lo normal. El registro paralelo del ECG materno tanto en mujeres con PIC como en mujeres con embarazo sin complicaciones permitirá al equipo de investigación asegurarse de que los ritmos cardíacos fetales anormales no se deban a una arritmia hereditaria.

El ECG fetal y materno y los datos de contractilidad miometrial se recopilarán mediante el dispositivo Monica AN24. Este es un pequeño monitor portátil que registra continuamente los ECG maternos y fetales y los datos de actividad miometrial a través de electrodos colocados en el abdomen materno. La mentira materna se detectará utilizando Zephyr BioPatchTM. Este monitor portátil es mucho más pequeño que el Monica AN24 y también funciona mediante electrodos adhesivos. Se coloca en la base del esternón del participante.