Effetti degli acidi biliari nello studio sull'aritmia fetale (BEATS)

La colestasi intraepatica della gravidanza (ICP), nota anche come colestasi ostetrica (OC), è un disturbo epatico specifico della gravidanza che colpisce lo 0,5-1% delle donne nel Regno Unito. Si presenta tipicamente nel terzo trimestre di gravidanza con prurito che può interessare qualsiasi parte del corpo, ma è più comunemente sperimentato sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi. Dal punto di vista biochimico, è caratterizzata da disfunzione epatica con aumento degli acidi biliari sierici e, clinicamente, da un aumento significativo dell'incidenza di complicanze fetali, tra cui parto pretermine spontaneo, sofferenza fetale, colorazione da meconio del liquido amniotico e morte fetale improvvisa.

L'eziologia dell'ICP è complessa e non completamente compresa, anche se è probabile che la malattia materna sia causata dall'interazione tra i metaboliti degli ormoni sessuali e gli acidi biliari nelle donne geneticamente predisposte. Ad oggi, sono state identificate variazioni genetiche in diversi trasportatori biliari che predispongono le donne alla malattia. Anche l'eziologia degli esiti perinatali avversi non è completamente compresa.

L'ICP è associato ad un aumentato rischio di esiti perinatali avversi, tra cui parto pretermine spontaneo, colorazione da meconio del liquido amniotico, ricovero in unità neonatale e morte intrauterina improvvisa. Come per la malattia materna, l'eziologia delle complicanze perinatali non è completamente compresa, ma l'evidenza di studi su animali e in vitro suggerisce un ruolo per gli acidi biliari. Questa ipotesi è supportata dalla constatazione che il rischio di esiti perinatali avversi è direttamente associato al livello di acidi biliari sierici materni, e in particolare con acidi biliari sierici materni superiori a 40 μmol/L, cioè grave ICP.

Tra gli esiti perinatali avversi associati all'ICP, il più grave è la morte intrauterina improvvisa, che si dice colpisca tra il 2 e il 4% delle gravidanze con ICP. Il meccanismo della morte fetale non è chiaro, ma sembra essere un evento improvviso in quanto vi sono diversi casi clinici di normali movimenti fetali e registrazioni CTG nelle ore precedenti la morte fetale. Inoltre, all'autopsia in genere non vi è alcuna evidenza di precedente insufficienza uteroplacentare e i bambini sono cresciuti in modo appropriato. Una possibile spiegazione per la morte intrauterina improvvisa è un'aritmia cardiaca acuta che porta all'arresto cardiaco fetale. Questa ipotesi è supportata da prove provenienti da studi in vitro di cardiomiociti di ratto neonatale in coltura che dimostrano lo sviluppo di aritmie in seguito all'aggiunta di acidi biliari alla coltura (Williamson et al., 2001). Ulteriori studi hanno dimostrato che questo effetto è dose-dipendente e annullato dall'aggiunta di acido ursodesossicolico (UDCA), il farmaco comunemente usato per trattare l'ICP. Tuttavia, ci sono pochissimi casi riportati in letteratura di anomalie cardiache fetali nelle donne con ICP, ma gli studi hanno riportato bradicardie, tachicardie e flutter atriale. È stato riportato anche il prolungamento dell'intervallo PR nell'ecocardiogramma fetale; è noto che questa caratteristica clinica predispone il cuore alle aritmie. Uno studio recente che utilizza la stessa tecnica ha riportato anche disfunzione diastolica fetale in pazienti con grave ICP. Data la scarsità di dati clinici sull'uomo relativi al ritmo cardiaco fetale nell'ICP, i ricercatori propongono di intraprendere questo studio per indagare se l'ICP è associato alle aritmie fetali e all'influenza dei livelli di acido biliare sul ritmo cardiaco fetale. Parallelamente valuteranno se esiste una disfunzione ventricolare fetale.

Recenti studi hanno dimostrato che la menzogna materna ha un'associazione con la nascita morta; è stato osservato un aumento del rischio di natimortalità quando le donne dormivano in posizione supina o laterale destra. Stone et al hanno pubblicato i dati di uno studio in cui il Monica AN24, un monitor per elettrocardiogramma fetale transaddominale (fECG), è stato utilizzato su madri sdraiate in posizione supina, laterale sinistra e destra. Hanno scoperto che la variabilità della frequenza cardiaca fetale a breve termine (RMSSD) cambiava a seconda della posizione in cui giaceva la madre. Dati non pubblicati utilizzando anche il Monica AN24 hanno dimostrato un'associazione tra menzogna materna e RMSSD materno (Fifer et al, comunicazione personale). Poiché l'RMSSD è una delle misure principali che il team di ricerca utilizzerà per rilevare l'attività aritmogena, l'analisi includerà il rilevamento della bugia materna per determinare con precisione la variabilità della frequenza cardiaca a breve termine.

Esistono prove limitate che il cuore materno sia influenzato dall'ICP per causare disturbi del ritmo materno, sebbene vi sia un rapporto di prolungamento dell'intervallo QT materno. Il cuore fetale si sviluppa in un ambiente di relativa ipossia e questo è associato alla trasformazione dei fibroblasti cardiaci fetali umani in miofibroblasti, che successivamente scompaiono dopo la nascita. I miofibroblasti possono riapparire nel cuore adulto malato durante il processo di rimodellamento successivo all'infarto e hanno dimostrato di agire come focus aritmogeno in queste circostanze. È interessante notare che i dati in vitro hanno dimostrato che i miofibroblasti agiscono anche come focus aritmogenico nell'aritmia indotta dagli acidi biliari nel cuore neonatale. È stato anche dimostrato che l'UDCA protegge dalle aritmie indotte dagli acidi biliari nei miofibroblasti.

L'ICP è anche associato ad un aumentato rischio di parto pretermine spontaneo. Ancora una volta, le ragioni di ciò non sono chiare, ma le prove degli studi sugli animali suggeriscono che gli acidi biliari potrebbero essere coinvolti. Le infusioni di acidi biliari causano travaglio pretermine spontaneo nelle pecore e studi in vitro hanno dimostrato che aumentano la sensibilità del miometrio all'ormone ossitocina che è centrale nel processo del travaglio. Mancano dati sull'uomo riguardanti la contrattilità miometriale. Come obiettivo secondario di questo studio, il team di ricerca propone anche di indagare se l'ICP è associato a contrattilità miometriale anomala.

I dati riguardanti i ritmi cardiaci fetali e la contrattilità miometriale raccolti da donne con ICP saranno confrontati con i dati raccolti da donne con gravidanza non complicata. L'inclusione di donne con gravidanze non complicate garantirà che qualsiasi variazione identificata nei ritmi cardiaci fetali o nella contrattilità miometriale nelle donne con ICP sia attribuibile alla condizione, piuttosto che a una variante del normale. La registrazione parallela dell'ECG materno sia nelle donne con ICP che nelle donne con gravidanza non complicata consentirà al team di ricerca di garantire che eventuali ritmi cardiaci fetali anomali non siano dovuti a un'aritmia ereditaria.

L'ECG fetale e materno ei dati sulla contrattilità miometriale saranno raccolti utilizzando il dispositivo Monica AN24. Si tratta di un piccolo monitor indossabile che registra continuamente l'ECG materno e fetale e i dati sull'attività miometriale tramite elettrodi posizionati sull'addome materno. La menzogna materna verrà rilevata utilizzando Zephyr BioPatchTM. Questo monitor indossabile è molto più piccolo del Monica AN24 e funziona anche tramite elettrodi adesivi. È posizionato alla base dello sterno del partecipante.