Galdesyrevirkninger i føtal arytmiundersøgelse (BEATS)

Intrahepatisk kolestase ved graviditet (ICP), også kendt som obstetrisk kolestase (OC) er en leversygdom, der er unik for graviditet, og som rammer 0,5-1 % af kvinderne i Storbritannien. Det viser sig typisk i tredje trimester af graviditeten med kløe, der kan påvirke enhver del af kroppen, men er oftest oplevet på håndflader og såler. Biokemisk er det kendetegnet ved leverdysfunktion med forhøjede serumgaldesyrer og klinisk ved en signifikant øget forekomst af føtale komplikationer, herunder spontan for tidlig fødsel, føtal nød, meconiumfarvning af fostervandet og pludselig føtal død

Ætiologien af ​​ICP er kompleks og ufuldstændig forstået, selvom moderens sygdom sandsynligvis er forårsaget af interaktion mellem kønshormonmetabolitter og galdesyrer hos genetisk modtagelige kvinder. Til dato er genetisk variation i adskillige galdetransportører blevet identificeret, der disponerer kvinder for sygdommen. Ætiologien af ​​de ugunstige perinatale udfald er heller ikke fuldt ud forstået.

ICP er forbundet med en øget risiko for uønskede perinatale udfald, herunder spontan præmatur fødsel, meconiumfarvning af fostervandet, indlæggelse på neonatalafdelingen og pludselig intrauterin død. Som med moderens sygdom er ætiologien for de perinatale komplikationer ikke fuldt ud forstået, men beviser fra dyre- og in vitro undersøgelser tyder på en rolle for galdesyrer. Denne hypotese understøttes af konstateringen af, at risikoen for uønskede perinatale udfald er direkte forbundet med niveauet af maternelle serumgaldesyrer, og specifikt med maternelle serumgaldesyrer, der overstiger 40 μmol/L, dvs. alvorlig ICP.

Af de ugunstige perinatale udfald forbundet med ICP er den mest alvorlige pludselig intrauterin død, som rapporteres at påvirke mellem 2 og 4 % af ICP-graviditeterne. Mekanismen for fosterdød er uklar, men det ser ud til at være en pludselig hændelse, da der er flere tilfælde af normale fosterbevægelser og CTG-registreringer i timerne forud for fosterets død. Desuden er der ved obduktion typisk ingen tegn på forudgående uteroplacental insufficiens, og babyerne vokser passende. En mulig forklaring på den pludselige intrauterine død er en akut hjertearytmi, der fører til føtalt hjertestop. Denne hypotese understøttes af beviser fra in vitro undersøgelser af dyrkede neonatale rotte-kardiomyocytter, som viser udviklingen af ​​arytmier efter tilsætning af galdesyrer til kulturen (Williamson et al., 2001). Yderligere undersøgelser har vist, at denne effekt er dosisafhængig og vendt ved tilsætning af ursodeoxycholsyre (UDCA), det lægemiddel, der almindeligvis anvendes til behandling af ICP. Der er dog meget få case-rapporter i litteraturen om føtale hjerteabnormiteter hos kvinder med ICP, men undersøgelser har rapporteret bradykardier, takykardier og atrieflimren. Forlængelse af PR-intervallet i det føtale ekkokardiogram er også blevet rapporteret; dette kliniske træk har været kendt for at disponere hjertet for arytmier. En nylig undersøgelse, der anvender samme teknik, har også rapporteret føtal diastolisk dysfunktion hos patienter med svær ICP. I betragtning af den mangelfulde humane kliniske data vedrørende føtal hjerterytme i ICP, foreslår forskerne at gennemføre denne undersøgelse for at undersøge, om ICP er forbundet med føtale arytmier og indflydelsen af ​​galdesyreniveauer på føtal hjerterytme. Sideløbende vil de vurdere, om der er føtal ventrikulær dysfunktion.

Nylige undersøgelser har vist, at moderløgn har en sammenhæng med dødfødsel; en øget risiko for dødfødsel blev observeret, når kvinder sov i liggende eller højre sideleje. Stone et al offentliggjorde data fra en undersøgelse, hvor Monica AN24, en transabdominal føtalt elektrokardiogram (fECG) monitor, blev brugt på mødre, der lå i rygliggende, venstre og højre laterale positioner. De fandt ud af, at den føtale kortsigtede hjertefrekvensvariabilitet (RMSSD) ændrede sig afhængigt af den stilling, moderen lå i. Upublicerede data, der også bruger Monica AN24, har vist en sammenhæng mellem maternal løgn og maternal RMSSD (Fifer et al, personlig kommunikation). Da RMSSD er en af ​​de vigtigste målinger, som forskerholdet vil bruge til at detektere arytmogen aktivitet, vil analysen omfatte påvisning af moderløgn for præcist at bestemme kortvarig hjertefrekvensvariabilitet.

Der er begrænset evidens for, at moderens hjerte er påvirket af ICP til at forårsage moderens rytmeforstyrrelse, selvom der er én rapport om forlænget moderens QT-interval. Fosterhjertet udvikler sig i et miljø med relativ hypoxi, og dette er forbundet med transformationen af ​​humane føtale hjertefibroblaster til myofibroblaster, som efterfølgende forsvinder postnatalt. Myofibroblaster kan dukke op igen i det syge voksne hjerte under remodelingsprocessen efter infarkt og har vist sig at fungere som et arytmogent fokus under disse omstændigheder. Interessant nok har in vitro-data vist, at myofibroblasterne også fungerer som det arytmogene fokus i galdesyreinduceret arytmi i det neonatale hjerte. UDCA har også vist sig at beskytte mod galdesyre-inducerede arytmier i myofibroblaster.

ICP er også forbundet med en øget risiko for spontan for tidlig fødsel. Igen er årsagerne til dette uklare, men beviser fra dyreforsøg tyder på, at galdesyrer kan være involveret. Galdesyreinfusioner forårsager spontan for tidlig fødsel hos får, og in vitro-undersøgelser har vist, at de øger myometriets følsomhed over for hormonet oxytocin, som er centralt i fødslen. Menneskelige data vedrørende myometriel kontraktilitet mangler. Som et sekundært formål med denne undersøgelse foreslår forskerholdet også at undersøge, om ICP er forbundet med unormal myometriel kontraktilitet.

Data vedrørende føtale hjerterytmer og myometriel kontraktilitet indsamlet fra kvinder med ICP vil blive sammenlignet med data indsamlet fra kvinder med ukompliceret graviditet. Inklusionen af ​​kvinder med ukomplicerede graviditeter vil sikre, at enhver variation, der identificeres i fosterets hjerterytme eller myometriekontraktilitet hos kvinder med ICP, kan tilskrives tilstanden snarere end en variant af det normale. Den parallelle registrering af moderens EKG hos både kvinder med ICP og kvinder med ukompliceret graviditet vil gøre forskerholdet i stand til at sikre, at eventuelle unormale føtale hjerterytmer ikke skyldes en arvelig arytmi.

Foster- og maternel EKG og myometriel kontraktilitetsdata vil blive indsamlet ved hjælp af Monica AN24-enheden. Dette er en lille bærbar monitor, der kontinuerligt optager maternelle og føtale EKG'er og myometriske aktivitetsdata via elektroder placeret på moderens mave. Moderens løgn vil blive opdaget ved hjælp af Zephyr BioPatchTM. Denne bærbare skærm er meget mindre end Monica AN24 og fungerer også via klæbende elektroder. Den placeres i bunden af ​​deltagerens brystben.