Gallensäureeffekte in der fetalen Arrhythmie-Studie (BEATS)

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP), auch als geburtshilfliche Cholestase (OC) bekannt, ist eine Lebererkrankung, die nur in der Schwangerschaft auftritt und von der 0,5 bis 1 % der Frauen im Vereinigten Königreich betroffen sind. Es zeigt sich typischerweise im dritten Trimenon der Schwangerschaft mit Juckreiz, der jeden Teil des Körpers betreffen kann, aber am häufigsten an den Handflächen und Fußsohlen auftritt. Biochemisch ist sie durch eine Leberfunktionsstörung mit erhöhten Serumgallensäuren und klinisch durch eine signifikant erhöhte Inzidenz fötaler Komplikationen gekennzeichnet, einschließlich spontaner vorzeitiger Wehen, fetaler Distress, Mekoniumfärbung des Fruchtwassers und plötzlichem fetalen Tod

Die Ätiologie von ICP ist komplex und unvollständig verstanden, obwohl die mütterliche Erkrankung wahrscheinlich durch eine Wechselwirkung zwischen Sexualhormonmetaboliten und Gallensäuren bei genetisch anfälligen Frauen verursacht wird. Bisher wurden genetische Variationen bei mehreren Gallentransportern identifiziert, die Frauen für die Krankheit prädisponieren. Die Ätiologie der unerwünschten perinatalen Folgen ist ebenfalls nicht vollständig geklärt.

ICP ist mit einem erhöhten Risiko unerwünschter perinataler Folgen verbunden, einschließlich spontaner Frühgeburt, Mekoniumfärbung des Fruchtwassers, Aufnahme in die Neugeborenenstation und plötzlichem intrauterinen Tod. Wie bei der Erkrankung der Mutter ist die Ätiologie der perinatalen Komplikationen nicht vollständig geklärt, aber Hinweise aus Tier- und In-vitro-Studien deuten auf eine Rolle der Gallensäuren hin. Diese Hypothese wird durch den Befund gestützt, dass das Risiko unerwünschter perinataler Folgen direkt mit dem Spiegel der mütterlichen Serumgallensäuren und insbesondere mit mütterlichen Serumgallensäuren über 40 μmol / l, d. h. einem schweren ICP, zusammenhängt.

Von den unerwünschten perinatalen Folgen im Zusammenhang mit ICP ist der plötzliche intrauterine Tod der schwerwiegendste, von dem berichtet wird, dass zwischen 2 und 4 % der ICP-Schwangerschaften betroffen sind. Der Mechanismus für den Tod des Fötus ist unklar, scheint jedoch ein plötzliches Ereignis zu sein, da es mehrere Fallberichte über normale Bewegungen des Fötus und CTG-Aufzeichnungen in den Stunden vor dem Tod des Fötus gibt. Darüber hinaus gibt es bei der Obduktion typischerweise keinen Hinweis auf eine vorangegangene uteroplazentare Insuffizienz, und die Babys sind angemessen gewachsen. Eine mögliche Erklärung für den plötzlichen intrauterinen Tod ist eine akute Herzrhythmusstörung, die zum fetalen Herzstillstand führt. Diese Hypothese wird durch Beweise aus In-vitro-Studien an kultivierten Kardiomyozyten von neugeborenen Ratten gestützt, die die Entwicklung von Arrhythmien nach Zugabe von Gallensäuren zur Kultur zeigen (Williamson et al., 2001). Weitere Studien haben gezeigt, dass dieser Effekt dosisabhängig ist und durch die Zugabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA), dem Medikament, das üblicherweise zur Behandlung von ICP verwendet wird, umgekehrt wird. Allerdings gibt es in der Literatur nur sehr wenige Fallberichte über fetale Herzanomalien bei Frauen mit ICP, aber Studien haben über Bradykardien, Tachykardien und Vorhofflattern berichtet. Es wurde auch über eine Verlängerung des PR-Intervalls im fetalen Echokardiogramm berichtet; Es ist bekannt, dass dieses klinische Merkmal das Herz für Arrhythmien prädisponiert. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit derselben Technik hat auch über fetale diastolische Dysfunktion bei Patienten mit schwerem ICP berichtet. Angesichts des Mangels an klinischen Humandaten zum fetalen Herzrhythmus bei ICP schlagen die Forscher vor, diese Studie durchzuführen, um zu untersuchen, ob ICP mit fetalen Arrhythmien und dem Einfluss von Gallensäurespiegeln auf den fetalen Herzrhythmus verbunden ist. Parallel wird beurteilt, ob eine fetale ventrikuläre Dysfunktion vorliegt.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass mütterliche Lügen mit Totgeburten in Verbindung stehen; ein erhöhtes Totgeburtsrisiko wurde beobachtet, wenn Frauen in Rücken- oder Rechtsseitenlage schliefen. Stone et al. veröffentlichten Daten aus einer Studie, in der der Monica AN24, ein transabdominaler fetaler Elektrokardiogramm (fECG)-Monitor, bei Müttern verwendet wurde, die in Rückenlage sowie in linker und rechter Seitenlage lagen. Sie fanden heraus, dass sich die fetale Kurzzeitherzfrequenzvariabilität (RMSSD) abhängig von der Position der Mutter veränderte. Unveröffentlichte Daten, die auch den Monica AN24 verwenden, haben einen Zusammenhang zwischen mütterlicher Lüge und mütterlichem RMSSD gezeigt (Fifer et al, persönliche Mitteilung). Da die RMSSD eines der Hauptmaße ist, die das Forschungsteam verwenden wird, um arrhythmogene Aktivität zu erkennen, wird die Analyse die Erkennung der mütterlichen Lüge umfassen, um die kurzfristige Herzfrequenzvariabilität genau zu bestimmen.

Es gibt begrenzte Hinweise darauf, dass das mütterliche Herz durch ICP beeinflusst wird, um eine mütterliche Rhythmusstörung zu verursachen, obwohl es einen Bericht über ein verlängertes mütterliches QT-Intervall gibt. Das fötale Herz entwickelt sich in einer Umgebung relativer Hypoxie, und dies ist mit der Umwandlung menschlicher fötaler Herzfibroblasten in Myofibroblasten verbunden, die anschließend postnatal verschwinden. Myofibroblasten können im erkrankten erwachsenen Herzen während des Umbauprozesses nach einem Infarkt wieder auftauchen und es hat sich gezeigt, dass sie unter diesen Umständen als arrhythmogener Fokus wirken. Interessanterweise haben In-vitro-Daten gezeigt, dass die Myofibroblasten auch als arrhythmogener Fokus bei durch Gallensäure induzierten Arrhythmien im Neugeborenenherz fungieren. Es wurde auch gezeigt, dass UDCA vor Gallensäure-induzierten Arrhythmien in Myofibroblasten schützt.

ICP ist auch mit einem erhöhten Risiko spontaner vorzeitiger Wehen verbunden. Auch hier sind die Gründe dafür unklar, aber Hinweise aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass Gallensäuren beteiligt sein könnten. Gallensäureinfusionen verursachen bei Schafen spontane vorzeitige Wehen und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass sie die Empfindlichkeit des Myometriums gegenüber dem für den Wehenprozess zentralen Hormon Oxytocin erhöhen. Menschliche Daten zur Kontraktilität des Myometriums fehlen. Als sekundäres Ziel dieser Studie schlägt das Forschungsteam auch vor, zu untersuchen, ob ICP mit abnormaler Kontraktilität des Myometriums assoziiert ist.

Daten zu fetalem Herzrhythmus und Myometriumkontraktilität, die von Frauen mit ICP erhoben wurden, werden mit Daten verglichen, die von Frauen mit unkomplizierter Schwangerschaft erhoben wurden. Die Einbeziehung von Frauen mit unkomplizierten Schwangerschaften stellt sicher, dass jede Variation, die im fetalen Herzrhythmus oder der Myometriumkontraktilität bei Frauen mit ICP festgestellt wird, dem Zustand zuzuschreiben ist und nicht einer Variante des Normalzustands. Durch die parallele Aufzeichnung des mütterlichen EKGs sowohl bei Frauen mit ICP als auch bei Frauen mit unkomplizierter Schwangerschaft kann das Forschungsteam sicherstellen, dass etwaige Herzrhythmusstörungen des Fötus nicht auf eine erbliche Arrhythmie zurückzuführen sind.

Fötales und mütterliches EKG sowie Kontraktilitätsdaten des Myometriums werden mit dem Monica AN24-Gerät erfasst. Hierbei handelt es sich um einen kleinen tragbaren Monitor, der kontinuierlich mütterliche und fötale EKGs sowie Myometriumaktivitätsdaten über Elektroden aufzeichnet, die am Bauch der Mutter angebracht sind. Mütterliche Lügen werden mit dem Zephyr BioPatchTM erkannt. Dieser tragbare Monitor ist viel kleiner als der Monica AN24 und funktioniert ebenfalls über Klebeelektroden. Es wird an der Basis des Brustbeins des Teilnehmers platziert.