Sappihappovaikutukset sikiön rytmihäiriötutkimuksessa (BEATS)

Raskauden intrahepaattinen kolestaasi (ICP), joka tunnetaan myös nimellä synnytyskolestaasi (OC), on vain raskauden aikana esiintyvä maksahäiriö, joka vaikuttaa 0,5–1 %:iin Yhdistyneen kuningaskunnan naisista. Se ilmenee tyypillisesti raskauden kolmannella kolmanneksella kutinalla, joka voi vaikuttaa mihin tahansa kehon osaan, mutta sitä esiintyy yleisimmin kämmenissä ja jaloissa. Biokemiallisesti sille on tunnusomaista maksan toimintahäiriö, jossa seerumin sappihappotaso on kohonnut, ja kliinisesti merkittävästi lisääntynyt sikiön komplikaatioiden ilmaantuvuus, mukaan lukien spontaani ennenaikainen synnytys, sikiön ahdistus, lapsivesien mekoniumvärjäytyminen ja sikiön äkillinen kuolema.

ICP:n etiologia on monimutkainen ja epätäydellisesti ymmärretty, vaikka äidin sairaus johtuu todennäköisesti sukupuolihormonien metaboliittien ja sappihappojen välisestä vuorovaikutuksesta geneettisesti herkillä naisilla. Tähän mennessä useissa sapen kuljettajissa on havaittu geneettistä vaihtelua, joka altistaa naiset taudille. Perinataalisten haittavaikutusten etiologiaa ei myöskään täysin ymmärretä.

ICP liittyy lisääntyneeseen perinataalisten seurausten riskiin, mukaan lukien spontaani ennenaikainen synnytys, lapsivesien mekoniumvärjäytyminen, vastaanotto vastasyntyneiden osastolle ja äkillinen kohdunsisäinen kuolema. Kuten äidin taudin kohdalla, perinataalisten komplikaatioiden etiologiaa ei täysin ymmärretä, mutta eläin- ja in vitro -tutkimuksista saadut todisteet viittaavat sappihappojen rooliin. Tätä hypoteesia tukee havainto, että haitallisten perinataalisten tulosten riski liittyy suoraan äidin seerumin sappihappojen tasoon ja erityisesti äidin seerumin sappihappoihin, jotka ylittävät 40 μmol /L, eli vakavaan ICP:hen.

ICP:hen liittyvistä haitallisista perinataalisista seurauksista vakavin on äkillinen kohdunsisäinen kuolema, jonka on raportoitu vaikuttavan 2–4 %:iin ICP-raskauksista. Sikiön kuoleman mekanismi on epäselvä, mutta se näyttää olevan äkillinen tapahtuma, koska on olemassa useita tapausraportteja normaaleista sikiön liikkeistä ja CTG-tallenteita sikiön kuolemaa edeltäneiden tuntien aikana. Lisäksi post mortem -tutkimuksessa ei tyypillisesti ole todisteita aikaisemmasta kohdun istukan vajaatoiminnasta, ja vauvat ovat asianmukaisesti kasvatettuja. Yksi mahdollinen selitys kohdunsisäiselle äkilliselle kuolemalle on akuutti sydämen rytmihäiriö, joka johtaa sikiön sydämenpysähdykseen. Tätä hypoteesia tukevat todisteet in vitro -tutkimuksista viljellyillä vastasyntyneiden rotan sydänlihassoluilla, jotka osoittavat rytmihäiriöiden kehittymisen sen jälkeen, kun viljelmään on lisätty sappihappoja (Williamson et ai., 2001). Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että tämä vaikutus on annoksesta riippuvainen ja kumoutuu lisäämällä ursodeoksikoolihappoa (UDCA), joka on yleisesti ICP:n hoitoon käytetty lääke. Kirjallisuudessa on kuitenkin hyvin vähän tapausraportteja sikiön sydämen poikkeavuuksista naisilla, joilla on ICP, mutta tutkimukset ovat raportoineet bradykardioista, takykardioista ja eteislepatusta. PR-välin pidentymistä sikiön kaikututkimuksessa on myös raportoitu; tämän kliinisen piirteen tiedetään altistavan sydämen rytmihäiriöille. Hiljattain samaa tekniikkaa käyttävä tutkimus on myös raportoinut sikiön diastolisesta toimintahäiriöstä potilailla, joilla on vaikea ICP. Koska ihmisillä on vähän kliinisiä tietoja sikiön sydämen rytmistä ICP:ssä, tutkijat ehdottavat tämän tutkimuksen suorittamista selvittääkseen, liittyykö ICP sikiön rytmihäiriöihin ja sappihappotasojen vaikutusta sikiön sydämen rytmiin. Samanaikaisesti he arvioivat, onko sikiön kammion toimintahäiriö.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että äidin valheella on yhteys kuolleena syntymiseen; lisääntynyt kuolleena syntymän riski havaittiin, kun naiset nukkuivat makuuasennossa tai oikealla kyljellään. Stone ym. julkaisivat tietoja tutkimuksesta, jossa Monica AN24, transabdominaalinen sikiön elektrokardiogrammi (fECG) -monitori, käytettiin äideillä, jotka makaavat selällään, vasemmalla ja oikealla kyljellään. He havaitsivat, että sikiön lyhytaikainen sykevaihtelu (RMSSD) muuttui sen mukaan, missä asennossa äiti makasi. Julkaisemattomat tiedot myös käyttämällä Monica AN24:ää ovat osoittaneet yhteyden äidin valheen ja äidin RMSSD:n välillä (Fifer et al, henkilökohtainen viestintä). Koska RMSSD on yksi tärkeimmistä mittareista, joita tutkimusryhmä käyttää rytmihäiriöiden havaitsemiseen, analyysi sisältää äidin valheen havaitsemisen, jotta voidaan määrittää tarkasti lyhyen aikavälin sykevaihtelu.

On vain vähän näyttöä siitä, että ICP vaikuttaa äidin sydämeen aiheuttamaan äidin rytmihäiriöitä, vaikka on yksi raportti äidin QT-ajan pidentymisestä. Sikiön sydän kehittyy suhteellisen hypoksian ympäristössä, ja tämä liittyy ihmisen sikiön sydämen fibroblastien muuttumiseen myofibroblasteiksi, jotka myöhemmin häviävät synnytyksen jälkeen. Myofibroblastit voivat ilmaantua uudelleen sairaaseen aikuisen sydämeen infarktin jälkeisen uusiutumisprosessin aikana, ja niiden on osoitettu toimivan rytmihäiriön aiheuttajana näissä olosuhteissa. Mielenkiintoista on, että in vitro -tiedot ovat osoittaneet, että myofibroblastit toimivat myös arytmogeenisenä fokuksena sappihapon aiheuttamassa rytmihäiriössä vastasyntyneen sydämessä. UDCA:n on myös osoitettu suojaavan sappihapon aiheuttamilta rytmihäiriöiltä myofibroblasteissa.

ICP liittyy myös lisääntyneeseen spontaanin ennenaikaisen synnytyksen riskiin. Syyt tähän ovat jälleen epäselviä, mutta eläinkokeista saadut todisteet viittaavat siihen, että sappihapot voivat olla mukana. Sappihappo-infuusiot aiheuttavat lampailla spontaaneja ennenaikaisia ​​synnytyksiä, ja in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että ne lisäävät myometriumin herkkyyttä synnytysprosessissa keskeiselle oksitosiinihormonille. Ihmisiä koskevat tiedot myometriumin supistumiskyvystä puuttuvat. Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena tutkimusryhmä ehdottaa myös sen tutkimista, liittyykö ICP epänormaaliin myometriumin supistumiskykyyn.

Sikiön sydämen rytmejä ja myometriumin supistumiskykyä koskevia tietoja, jotka on kerätty naisilta, joilla on ICP, verrataan tietoihin, jotka on kerätty naisilta, joilla on komplisoitumaton raskaus. Komplisoitumattomien raskauksien mukaan ottaminen varmistaa, että kaikki sikiön sydämen rytmeissä tai myometriumin supistumiskyvyssä havaitut vaihtelut naisilla, joilla on ICP, johtuvat tilasta eikä normaalin muunnelmasta. Äidin EKG:n rinnakkaisrekisteröinti sekä naisilla, joilla on ICP:tä että naisilla, joilla on komplisoitumaton raskaus, antaa tutkimusryhmälle mahdollisuuden varmistaa, että sikiön epänormaalit sydämen rytmit eivät johdu perinnöllisestä rytmihäiriöstä.

Sikiön ja äidin EKG- ja myometriumin supistumistiedot kerätään Monica AN24 -laitteella. Tämä on pieni puettava monitori, joka tallentaa jatkuvasti äidin ja sikiön EKG:t ja myometriumin aktiivisuustiedot äidin vatsalle asetettujen elektrodien avulla. Äidin valhe havaitaan Zephyr BioPatchTM -laitteella. Tämä puettava näyttö on paljon pienempi kuin Monica AN24 ja toimii myös liimaelektrodien kautta. Se asetetaan osallistujan rintaluun tyveen.