Cabozantinib Plus Durvalumab s nebo bez tremelimumabu u pacientů s rakovinou jícnu a jinými malignitami gastrointestinálního traktu (CAMILLA)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

3. Histologicky potvrzená diagnóza některého z následujících:

   • Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce
   • Adenokarcinom jícnu
   • Kolorektální adenokarcinom (CRC)
   • Hepatocelulární karcinom (HCC)
4. Pacienti by měli mít pokročilé (stadium 4) nebo lokálně neresekovatelné (stadium III) onemocnění.
5. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
6. Pacienti musí souhlasit s provedením požadovaného screeningu/základní biopsie (a potenciálně další biopsie nádoru v době odpovědi a progrese onemocnění) pro korelativní testování.
7. Pacienti s adenokarcinomem žaludku, gastroezofageálního nebo jícnového adenokarcinomu musí vykazovat známky progrese nebo nesnášenlivosti alespoň jedné předchozí standardní systémové léčby.
8. Pacienti s CRC musí vykazovat známky progrese nebo intolerance alespoň 2 předchozí standardní systémové péče. Pacienti divokého typu ras by měli selhat monoklonální protilátku receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (panitumumab nebo cetuximab), aby byli způsobilí.
9. Pacienti s HCC musí být bez předchozí léčby nebo musí vykazovat známky progrese onemocnění nebo nesnášenlivosti alespoň 1 předchozí standardní systémové péče.
10. Pacienti by měli mít známé výsledky nádorů na proteiny mikrosatelitní nestability (MSI) nebo chybné opravy (MMR). Pokud není znám, analýza bude získána prostřednictvím místní patologické laboratoře s použitím archivní tkáně, pokud je k dispozici, nebo základní biopsie nádoru.
11. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
12. Tělesná hmotnost > 66 liber (30 kg)
13. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně.
14. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou.
15. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 180 dní po ukončení terapie souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce. Muži ve fertilním věku nesmějí darovat spermie během této studie a 180 dní po jejich poslední studii.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem proteinu 1 programované buněčné smrti (PD1) nebo (PD-L1), včetně durvalumabu, nebo anti PD-L2 (HCC a pacienti s rakovinou žaludku/jícnu s předchozí expozicí těmto činidlům jsou způsobilí).
2. Předchozí léčba cabozantinibem nebo jiným receptorem pro hepatocytární růstový faktor (MET) nebo duálními monoklonálními protilátkami proti MET/hepatocytárnímu růstovému faktoru (HGF) nebo MET/HGF inhibitory tyrozinkinázy (TKI), včetně krizotinibu, foretinibu, tivantinibu, rilotumumabu a onartuzuma.

3. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou.

   • Důkaz nádoru napadajícího GI trakt (definovaný jako primární nádor T4 u pacientů s adenokarcinomem žaludku, gastroezofageálního a jícnu a CRC).
   • Žaludeční nebo jícnové varixy, které jsou neléčené nebo neúplně léčené s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Subjekty léčené adekvátní endoskopickou terapií (podle institucionálních standardů) bez jakýchkoliv epizod recidivujícího GI krvácení vyžadujících transfuzi nebo hospitalizaci po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie jsou způsobilé.
4. Důkaz aktivní peptické vředové choroby, zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidy, cholecystitidy, symptomatické cholangitidy nebo apendicitidy, akutní pankreatitidy, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
5. Neschopnost polykat tablety.
6. Nekontrolovatelný ascites nebo pleurální výpotek.
7. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.

8. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 12 týdnů.

   * Jakékoli známky svědčící pro plicní krvácení do 3 měsíců.

   * Léze napadající jakékoli velké krevní cévy. Subjekty HCC s lézemi pronikajícími do vaskulatury jaterního portálu jsou způsobilé.

9. Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAE stupně ≥2 z předchozí protinádorové léčby
10. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
11. Velký chirurgický zákrok (např. gastrointestinální (GI) chirurgický zákrok, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby.
12. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách.
13. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
14. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy
15. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
16. Aktivní infekce včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience. Pacienti s HCC s infekcí hepatitidou B nebo C jsou povoleni podle kritérií specifických pro protokol.
17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou.
18. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 milimetrů rtuti (mm Hg) systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
19. Cévní mozková příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou. Účastníci s diagnózou hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců jsou povoleni, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni nízkomolekulárním heparinem (LMWH) alespoň 2 týdny před první dávkou.
20. Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu
21. Klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

22. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem/resekcí a bez známého aktivního onemocnění před první dávkou hodnoceného přípravku (IP) as nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.

24. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

A. Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.

b. Nízkodávkové (profylaktické) nízkomolekulární hepariny (LMWH) jsou povoleny. C. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, klinicky významného krvácení nebo komplikací z tromboembolické příhody v antikoagulačním režimu (subjekty s HCC musí mít také screeningový počet krevních destiček > 100 000/μl) a kteří mají byl na stabilní dávce LMWH alespoň 1 týden před první dávkou.

25. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.