Cabozantinib Plus Durvalumab med eller uden tremelimumab hos patienter med gastroøsofageal cancer og andre gastrointestinale maligniteter (CAMILLA)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1

3. Histologisk bekræftet diagnose af et af følgende:

   • Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom
   • Esophageal adenocarcinom
   • Kolorektalt adenokarcinom (CRC)
   • Hepatocellulært karcinom (HCC)
4. Patienter bør have fremskreden (stadium 4) eller lokalt uoperabel (stadie III) sygdom.
5. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
6. Patienter skal give samtykke til at gennemgå en påkrævet screening/baselinebiopsiprocedure (og potentielt en anden tumorbiopsi på tidspunktet for sygdomsrespons og progression) til korrelativ testning.
7. Patienter med gastrisk, gastroøsofagealt eller esophagealt adenokarcinom skal vise tegn på progression eller intolerance over for mindst én tidligere systemisk standardbehandling.
8. Patienter med CRC skal vise tegn på progression eller intolerance over for mindst 2 tidligere systemisk standardbehandling. Ras vildtype-patienter bør mislykkes med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) monoklonalt antistof (panitumumab eller cetuximab) for at være berettiget.
9. Patienter med HCC skal være behandlingsnaive eller vise tegn på sygdomsprogression eller intolerance over for mindst 1 tidligere standardbehandling systemisk terapi.
10. Patienter bør have kendte tumorresultater for mikrosatellitinstabilitet (MSI) eller mismatch repair (MMR) proteiner. Hvis ukendt, vil analyse blive opnået gennem lokalt patologisk laboratorium ved hjælp af arkivvæv, hvis det er tilgængeligt, eller baseline tumorbiopsi.
11. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
12. Kropsvægt > 66 lbs (30 kg)
13. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion.
14. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter.
15. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge de yderst effektive former for prævention før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 180 dage efter endt terapi. Mænd i den fødedygtige alder må ikke donere sæd, mens de er på denne undersøgelse og i 180 dage efter deres sidste undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en programmeret celledødsprotein 1 (PD1) eller (PD-L1) hæmmer, inklusive durvalumab, eller anti PD-L2 (HCC og gastrisk/øsofageal cancerpatienter med tidligere eksponering for disse midler er kvalificerede).
2. Tidligere behandling med cabozantinib eller anden receptor for hepatocytvækstfaktor (MET) eller dobbelt MET/hepatocytvækstfaktor (HGF) monoklonale antistoffer eller MET/HGF tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), inklusive crizotinib, foretinib, tivantinib, rilotumumab og onartuz.

3. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis.

   • Bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, (defineret som T4 primær tumor hos patienter med gastrisk, gastroøsofagealt og esophagealt adenokarcinom og CRC).
   • Mave- eller spiserørsvaricer, der er ubehandlet eller ufuldstændigt behandlet med blødning eller høj risiko for blødning. Forsøgspersoner behandlet med tilstrækkelig endoskopisk terapi (i henhold til institutionelle standarder) uden episoder med tilbagevendende gastrointestinale blødninger, der kræver transfusion eller hospitalsindlæggelse i mindst 6 måneder før studiestart, er kvalificerede.
4. Tegn på aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløb.
5. Manglende evne til at sluge tabletter.
6. Ukontrollerbar ascites eller pleural effusion.
7. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.

8. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på >0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning inden for 12 uger.

   * Ethvert tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder.

   * Læsioner, der invaderer større blodkar. HCC-personer med læsioner, der invaderer den hepatiske portalvaskulatur, er kvalificerede.

9. Enhver uafklaret toksicitet CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling
10. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
11. Større operation (f.eks. gastrointestinal (GI) kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser.
13. Historie om allogen organtransplantation.
14. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser
15. Anamnese med aktiv primær immundefekt
16. Aktiv infektion inklusive tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus. HCC-patienter med hepatitis B- eller C-infektion er tilladt ifølge protokolspecifikke kriterier.
17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis.
18. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 millimeter kviksølv (mm Hg) systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
19. Slagtilfælde, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis. Deltagere med diagnosen dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med lavmolekylært heparin (LMWH) i mindst 2 uger før første dosis.
20. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis
21. Klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

22. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt/resektion og uden kendt aktiv sygdom før den første dosis af forsøgsprodukt (IP) og med lav potentiel risiko for recidiv.
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.

24. Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

en. Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.

b. Lavdosis (profylaktiske) lavmolekylære hepariner (LMWH) er tilladt. c. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, klinisk signifikant blødning eller komplikationer fra en tromboembolisk hændelse på antikoagulationsregimet (personer med HCC skal også have et screening af blodpladetal >100.000/μl), og som har været på en stabil dosis af LMWH i mindst 1 uge før første dosis.

25. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.