Cabozantinib più Durvalumab con o senza tremelimumab in pazienti con carcinoma gastroesofageo e altri tumori gastrointestinali (CAMILLA)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

3. Diagnosi istologicamente confermata di uno dei seguenti:

   • Adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea
   • Adenocarcinoma esofageo
   • Adenocarcinoma colorettale (CRC)
   • Carcinoma epatocellulare (HCC)
4. I pazienti devono avere una malattia avanzata (stadio 4) o localmente non resecabile (stadio III).
5. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
6. I pazienti devono acconsentire a sottoporsi a una procedura di biopsia di screening/basale richiesta (e potenzialmente un'altra biopsia del tumore al momento della risposta e della progressione della malattia) per i test correlati.
7. I pazienti con adenocarcinoma gastrico, gastroesofageo o esofageo devono mostrare evidenza di progressione o intolleranza ad almeno una precedente terapia sistemica standard di cura.
8. I pazienti con CRC devono mostrare evidenza di progressione o intolleranza ad almeno 2 precedenti terapie sistemiche standard di cura. I pazienti Ras wild type non devono essere idonei per l'anticorpo monoclonale del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (panitumumab o cetuximab).
9. I pazienti con HCC devono essere naive al trattamento o mostrare evidenza di progressione della malattia o intolleranza ad almeno 1 precedente terapia sistemica standard di cura.
10. I pazienti devono avere risultati tumorali noti per le proteine ​​di instabilità dei microsatelliti (MSI) o di riparazione del mismatch (MMR). Se sconosciuta, l'analisi sarà ottenuta attraverso il laboratorio di patologia locale utilizzando il tessuto d'archivio se disponibile o la biopsia del tumore di base.
11. Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
12. Peso corporeo > 66 libbre (30 kg)
13. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo.
14. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa.
15. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare le forme altamente efficaci di contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 180 giorni dopo il completamento della terapia. Gli uomini in età fertile non devono donare sperma durante questo studio e per 180 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con un inibitore della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD1) o (PD-L1), incluso durvalumab o anti PD-L2 (i pazienti con HCC e cancro gastrico / esofageo con precedente esposizione a questi agenti sono ammissibili).
2. Trattamento precedente con cabozantinib o altro recettore per il fattore di crescita degli epatociti (MET) o anticorpi monoclonali Dual MET/fattore di crescita degli epatociti (HGF) o inibitori della tirosin-chinasi (TKI) MET/HGF, inclusi crizotinib, foretinib, tivantinib, rilotumumab e onartuzumab.

3. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

   • Evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (definito come tumore primario T4 in pazienti con adenocarcinoma gastrico, gastroesofageo ed esofageo e CRC).
   • Varici gastriche o esofagee non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento. Sono ammissibili i soggetti trattati con un'adeguata terapia endoscopica (secondo gli standard istituzionali) senza episodi di sanguinamento gastrointestinale ricorrente che richieda trasfusioni o ricovero per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
4. Evidenza di ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico.
5. Incapacità di deglutire le compresse.
6. Ascite incontrollabile o versamento pleurico.
7. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.

8. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo entro 12 settimane.

   * Qualsiasi segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi.

   * Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni. Sono ammissibili i soggetti con HCC con lesioni che invadono il sistema vascolare portale epatico.

9. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado CTCAE ≥2 dalla precedente terapia antitumorale
10. Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
11. - Chirurgia maggiore (ad esempio, chirurgia gastrointestinale (GI), rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche.
13. Storia del trapianto di organi allogenici.
14. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva
16. Infezione attiva tra cui tubercolosi, epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana. I pazienti con HCC con infezione da epatite B o C sono ammessi in base a criteri specifici del protocollo.
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose.
18. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm di mercurio (mm Hg) sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
19. Ictus, incluso attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose. I partecipanti con una diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con eparina a basso peso molecolare (LMWH) per almeno 2 settimane prima della prima dose.
20. Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa
21. Disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

22. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo/resezione e senza malattia attiva nota prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP) e con basso rischio potenziale di recidiva.
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.

24. Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

un. È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).

b. Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio (profilassi). c. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note, emorragia clinicamente significativa o complicanze da evento tromboembolico nel regime anticoagulante (i soggetti con HCC devono anche avere una conta piastrinica di screening > 100.000/μl) e che hanno stato assunto una dose stabile di LMWH per almeno 1 settimana prima della prima dose.

25. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.