Cabozantinib más durvalumab con o sin tremelimumab en pacientes con cáncer gastroesofágico y otras neoplasias malignas gastrointestinales (CAMILLA)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Estado de desempeño 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)

3. Diagnóstico histológicamente confirmado de cualquiera de los siguientes:

   • Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica
   • Adenocarcinoma de esófago
   • Adenocarcinoma colorrectal (CCR)
   • Carcinoma hepatocelular (CHC)
4. Los pacientes deben tener enfermedad avanzada (etapa 4) o localmente irresecable (etapa III).
5. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
6. Los pacientes deben dar su consentimiento para someterse a un procedimiento de cribado/biopsia inicial requerido (y potencialmente a otra biopsia tumoral en el momento de la respuesta y progresión de la enfermedad) para las pruebas correlativas.
7. Los pacientes con adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico o esofágico deben mostrar evidencia de progresión o intolerancia a al menos una terapia sistémica estándar de atención previa.
8. Los pacientes con CCR deben mostrar evidencia de progresión o intolerancia a al menos 2 tratamientos sistémicos estándar previos. Los pacientes con Ras de tipo salvaje deben fallar en el anticuerpo monoclonal del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (panitumumab o cetuximab) para ser elegibles.
9. Los pacientes con CHC deben ser vírgenes al tratamiento o mostrar evidencia de progresión de la enfermedad o intolerancia a al menos 1 tratamiento sistémico de referencia previo.
10. Los pacientes deben tener resultados tumorales conocidos para proteínas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o reparación de errores de emparejamiento (MMR). Si se desconoce, el análisis se obtendrá a través del laboratorio de patología local utilizando tejido de archivo si está disponible o la biopsia tumoral de referencia.
11. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo.
12. Peso corporal > 66 libras (30 kg)
13. Función adecuada de órganos y médula.
14. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas.
15. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar formas anticonceptivas altamente efectivas antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 180 días posteriores a la finalización de la terapia. Los hombres en edad fértil no deben donar esperma mientras estén en este estudio y durante 180 días después de su último tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) o (PD-L1), incluido durvalumab, o anti PD-L2 (los pacientes con CHC y cáncer gástrico/esofágico con exposición previa a estos agentes son elegibles).
2. Tratamiento previo con cabozantinib u otro Receptor para el factor de crecimiento de hepatocitos (MET) o anticuerpos monoclonales de doble MET/factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) o inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de MET/HGF, incluidos crizotinib, foretinib, tivantinib, rilotumumab y onartuzumab.

3. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

   • Evidencia de tumor que invade el tracto GI (definido como tumor primario T4 en pacientes con adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico y esofágico y CCR).
   • Várices gástricas o esofágicas que no se tratan o se tratan de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Son elegibles los sujetos tratados con terapia endoscópica adecuada (de acuerdo con los estándares institucionales) sin ningún episodio de sangrado GI recurrente que requiera transfusión u hospitalización durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio.
4. Evidencia de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica.
5. Incapacidad para tragar tabletas.
6. Ascitis incontrolable o derrame pleural.
7. Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

8. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de >0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos u otros antecedentes de sangrado significativo dentro de las 12 semanas.

   * Cualquier signo indicativo de hemorragia pulmonar dentro de los 3 meses.

   * Lesiones que invaden cualquier vaso sanguíneo importante. Los sujetos con HCC con lesiones que invaden la vasculatura del portal hepático son elegibles.

9. Cualquier toxicidad no resuelta CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa
10. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
11. Cirugía mayor (p. ej., cirugía gastrointestinal (GI), extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas.
13. Historia del trasplante alogénico de órganos.
14. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
16. Infección activa que incluye tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana. Los pacientes con CHC con infección por hepatitis B o C están permitidos según los criterios específicos del protocolo.
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.
18. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 milímetros de mercurio (mm Hg) sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
19. Accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Los participantes con un diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses se permiten si están estables, asintomáticos y tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis.
20. Tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa
21. Trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

22. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa/resección y sin enfermedad activa conocida antes de la primera dosis del producto en investigación (PI) y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.

24. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

una. Se permite aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).

b. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas (profilácticas). C. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas, hemorragia clínicamente significativa o complicaciones de un evento tromboembólico en el régimen de anticoagulación (los sujetos con CHC también deben tener un recuento de plaquetas de detección >100 000/μl) y que tienen estado en una dosis estable de HBPM durante al menos 1 semana antes de la primera dosis.

25. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio oa cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.