Cabozantinibe mais Durvalumabe com ou sem Tremelimumabe em pacientes com câncer gastroesofágico e outras neoplasias gastrointestinais (CAMILLA)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

3. Diagnóstico confirmado histologicamente de qualquer um dos seguintes:

   • Adenocarcinoma da junção gástrica ou gastroesofágica
   • Adenocarcinoma esofágico
   • Adenocarcinoma colorretal (CCR)
   • Carcinoma hepatocelular (CHC)
4. Os pacientes devem ter doença avançada (estágio 4) ou localmente irressecável (estágio III).
5. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
6. Os pacientes devem consentir em se submeter a um procedimento de triagem/biópsia inicial (e potencialmente outra biópsia do tumor no momento da resposta e progressão da doença) para testes correlativos.
7. Pacientes com adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico ou esofágico devem mostrar evidência de progressão ou intolerância a pelo menos um tratamento sistêmico padrão anterior.
8. Pacientes com CCR devem mostrar evidência de progressão ou intolerância a pelo menos 2 tratamentos sistêmicos padrão anteriores. Os pacientes com Ras tipo selvagem devem falhar no anticorpo monoclonal do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (panitumumabe ou cetuximabe) para serem elegíveis.
9. Pacientes com CHC devem ser virgens de tratamento ou mostrar evidência de progressão da doença ou intolerância a pelo menos 1 terapia sistêmica padrão de tratamento anterior.
10. Os pacientes devem ter resultados tumorais conhecidos para proteínas de instabilidade de microssatélites (MSI) ou reparo de incompatibilidade (MMR). Se desconhecido, a análise será obtida através do laboratório de patologia local usando tecido de arquivo, se disponível, ou a biópsia do tumor de linha de base.
11. Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
12. Peso corporal > 66 libras (30 kg)
13. Função adequada dos órgãos e da medula.
14. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa.
15. As mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar as formas altamente eficazes de contracepção antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 180 dias após o término da terapia. Homens com potencial para engravidar não devem doar esperma durante este estudo e por 180 dias após o último tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor da proteína 1 de morte celular programada (PD1) ou (PD-L1), incluindo durvalumabe ou anti PD-L2 (pacientes com CHC e câncer gástrico/esofágico com exposição prévia a esses agentes são elegíveis).
2. Tratamento prévio com cabozantinibe ou outro receptor para fator de crescimento de hepatócitos (MET) ou anticorpos monoclonais duplos MET/fator de crescimento de hepatócitos (HGF) ou inibidores de tirosina quinase MET/HGF (TKIs), incluindo crizotinibe, foretinibe, tivantinibe, rilotumumabe e onartuzumabe.

3. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

   • Evidência de tumor invadindo o trato GI (definido como tumor primário T4 em pacientes com adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico e esofágico e CCR).
   • Varizes gástricas ou esofágicas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Indivíduos tratados com terapia endoscópica adequada (de acordo com os padrões institucionais) sem nenhum episódio de sangramento gastrointestinal recorrente que exija transfusão ou hospitalização por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis.
4. Evidência de úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (p.
5. Incapacidade de engolir comprimidos.
6. Ascite incontrolável ou derrame pleural.
7. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.

8. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo em 12 semanas.

   * Qualquer sinal indicativo de hemorragia pulmonar em 3 meses.

   * Lesões invadindo qualquer vaso sanguíneo importante. Indivíduos com CHC com lesões que invadem a vasculatura portal hepática são elegíveis.

9. Qualquer toxicidade não resolvida grau CTCAE ≥2 de terapia anticancerígena anterior
10. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
11. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal (GI), remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas.
13. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
14. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados
15. História de imunodeficiência primária ativa
16. Infecção ativa, incluindo tuberculose, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana. Pacientes com HCC com infecção por hepatite B ou C são permitidos de acordo com os critérios específicos do protocolo.
17. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose.
18. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 milímetros de mercúrio (mm Hg) sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
19. AVC, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose. Participantes com diagnóstico de trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com heparina de baixo peso molecular (HBPM) por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose.
20. Tem metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa
21. Distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

22. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa/ressecção e sem doença ativa conhecida antes da primeira dose do produto experimental (IP) e de baixo risco potencial de recorrência.
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.

24. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

uma. A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.

b. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) de baixa dose (profiláticas) são permitidas. c. A anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas, hemorragia clinicamente significativa ou complicações de um evento tromboembólico no regime de anticoagulação (indivíduos com CHC também devem ter uma contagem de plaquetas > 100.000/μl) e que tenham esteve em uma dose estável de HBPM por pelo menos 1 semana antes da primeira dose.

25. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.