Kabozantynib plus durwalumab z tremelimumabem lub bez u pacjentów z rakiem żołądka i przełyku oraz innymi nowotworami przewodu pokarmowego (CAMILLA)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

3. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie któregokolwiek z poniższych:

   • Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego
   • Gruczolakorak przełyku
   • Gruczolakorak jelita grubego (CRC)
   • Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
4. Pacjenci powinni mieć zaawansowaną (stadium 4) lub miejscowo nieoperacyjną (stadium III) chorobę.
5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
6. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się wymaganej procedurze przesiewowej/wyjściowej biopsji (i potencjalnie innej biopsji guza w czasie odpowiedzi i progresji choroby) w celu przeprowadzenia testów korelacyjnych.
7. Pacjenci z gruczolakorakiem żołądka, przełyku lub przełyku muszą wykazać progresję lub nietolerancję co najmniej jednego wcześniejszego standardowego leczenia systemowego.
8. Pacjenci z CRC muszą wykazywać objawy progresji lub nietolerancji co najmniej 2 poprzednich standardowych terapii systemowych. Pacjenci z dzikim typem Ras powinni nie kwalifikować się do leczenia przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (panitumumab lub cetuksymab).
9. Pacjenci z HCC muszą być nieleczeni wcześniej lub wykazywać oznaki progresji choroby lub nietolerancję co najmniej 1 wcześniejszego standardowego leczenia systemowego.
10. Pacjenci powinni mieć znane wyniki guza dotyczące niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) lub białek naprawy niedopasowanych zasad (MMR). Jeśli nie jest znana, analiza zostanie przeprowadzona w lokalnym laboratorium patologicznym przy użyciu archiwalnych tkanek, jeśli są dostępne, lub wyjściowej biopsji guza.
11. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
12. Masa ciała > 66 funtów (30 kg)
13. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku.
14. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą.
15. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i przez 180 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni w wieku rozrodczym nie mogą być dawcami nasienia podczas udziału w tym badaniu i przez 180 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem białka programowanej śmierci komórkowej 1 (PD1) lub (PD-L1), w tym durwalumabem lub anty-PD-L2 (kwalifikują się pacjenci z HCC i rakiem żołądka/przełyku z wcześniejszą ekspozycją na te środki).
2. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub innym receptorem czynnika wzrostu hepatocytów (MET) lub przeciwciałami monoklonalnymi Dual MET/czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) lub inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) MET/HGF, w tym kryzotynibem, foretynibem, tiwantynibem, rilotumumabem i onartuzumabem.

3. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

   • Dowód naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego (zdefiniowany jako guz pierwotny T4 u pacjentów z gruczolakorakiem żołądka, przełyku i przełyku oraz CRC).
   • Żylaki żołądka lub przełyku nieleczone lub niecałkowicie leczone z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia. Kwalifikują się pacjenci leczeni odpowiednią terapią endoskopową (zgodnie ze standardami instytucji) bez epizodów nawracających krwawień z przewodu pokarmowego wymagających transfuzji lub hospitalizacji przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
4. Dowody czynnej choroby wrzodowej, choroby zapalnej jelit (np. choroby Leśniowskiego-Crohna), zapalenia uchyłków, zapalenia pęcherzyka żółciowego, objawowego zapalenia dróg żółciowych lub zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego zapalenia trzustki, ostrej niedrożności przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożności ujścia żołądka.
5. Niemożność połknięcia tabletek.
6. Niekontrolowane wodobrzusze lub wysięk opłucnowy.
7. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.

8. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie >0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w ciągu 12 tygodni w wywiadzie.

   * Wszelkie objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy.

   * Zmiany naciekające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. Kwalifikują się pacjenci z HCC ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wrotny wątroby.

9. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia CTCAE ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej
10. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
11. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych.
13. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
14. Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne
15. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
16. Aktywna infekcja, w tym gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności. Pacjenci z HCC z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C są dopuszczani zgodnie z określonymi kryteriami protokołu.
17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki.
18. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 milimetrów słupa rtęci (mm Hg) skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
19. Udar, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Uczestnicy z rozpoznaniem zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką.
20. Ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych
21. Klinicznie istotne zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

22. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia/ resekcji i bez znanej aktywnej choroby przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (IP) io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.

24. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

a. Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).

b. Niskie dawki (profilaktyczne) heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) są dozwolone. c. Leczenie przeciwzakrzepowe LMWH w terapeutycznych dawkach jest dozwolone u osób bez znanych przerzutów do mózgu, klinicznie istotnego krwotoku lub powikłań incydentu zakrzepowo-zatorowego w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego (osoby z HCC muszą również mieć skriningową liczbę płytek krwi > 100 000/μl) oraz u których przyjmował stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki.

25. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.