Cabozantinib plus Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab bei Patienten mit gastroösophagealem Krebs und anderen malignen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (CAMILLA)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

3. Histologisch gesicherte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

   • Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
   • Ösophagus-Adenokarzinom
   • Kolorektales Adenokarzinom (CRC)
   • Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
4. Die Patienten sollten eine fortgeschrittene (Stadium 4) oder lokal inoperable (Stadium III) Erkrankung haben.
5. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen
6. Die Patienten müssen zustimmen, sich einem erforderlichen Screening-/Baseline-Biopsieverfahren (und möglicherweise einer weiteren Tumorbiopsie zum Zeitpunkt des Ansprechens und Fortschreitens der Krankheit) für korrelative Tests zu unterziehen.
7. Patienten mit gastrischem, gastroösophagealem oder ösophagealem Adenokarzinom müssen Anzeichen einer Progression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer früheren systemischen Standardtherapie aufweisen.
8. Patienten mit CRC müssen Anzeichen einer Progression oder Intoleranz gegenüber mindestens 2 vorangegangenen systemischen Standardtherapien aufweisen. Patienten mit Ras-Wildtyp sollten keinen monoklonalen Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) (Panitumumab oder Cetuximab) haben, um geeignet zu sein.
9. Patienten mit HCC müssen behandlungsnaiv sein oder Anzeichen einer Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer systemischen Standardtherapie aufweisen.
10. Patienten sollten bekannte Tumorergebnisse für Mikrosatelliten-Instabilitäts-(MSI)- oder Mismatch-Reparatur-(MMR)-Proteine ​​haben. Wenn nicht bekannt, wird die Analyse durch ein lokales Pathologielabor unter Verwendung von Archivgewebe, falls verfügbar, oder der Basis-Tumorbiopsie durchgeführt.
11. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
12. Körpergewicht > 30 kg
13. Ausreichende Organ- und Markfunktion.
14. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen.
15. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, die hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage nach Abschluss der Therapie anzuwenden. Männer im gebärfähigen Alter dürfen während dieser Studie und für 180 Tage nach ihrer letzten Studienbehandlung kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem Programmed Cell Death Protein 1 (PD1)- oder (PD-L1)-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, oder Anti-PD-L2 (HCC- und Magen-/Speiseröhrenkrebspatienten mit vorheriger Exposition gegenüber diesen Wirkstoffen sind geeignet).
2. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder anderen Rezeptoren für den Hepatozytenwachstumsfaktor (MET) oder monoklonale duale MET/Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF)-Antikörper oder MET/HGF-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), einschließlich Crizotinib, Foretinib, Tivantinib, Rilotumumab und Onartuzumab.

3. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

   • Nachweis eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt (definiert als T4-Primärtumor bei Patienten mit gastrischem, gastroösophagealem und ösophagealem Adenokarzinom und CRC).
   • Unbehandelte oder unvollständig behandelte Magen- oder Ösophagusvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Probanden, die mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit einer angemessenen endoskopischen Therapie (gemäß institutionellen Standards) ohne Episoden wiederkehrender GI-Blutungen behandelt wurden, die eine Transfusion oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten, sind teilnahmeberechtigt.
4. Anzeichen einer aktiven Magengeschwürerkrankung, entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatischer Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akuter Pankreatitis, akuter Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs.
5. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
6. Unkontrollierbarer Aszites oder Pleuraerguss.
7. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.

8. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von >0,5 TL (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Wochen.

   * Alle Anzeichen einer Lungenblutung innerhalb von 3 Monaten.

   * Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen. HCC-Patienten mit Läsionen, die in das hepatische Pfortadergefäßsystem eindringen, sind geeignet.

9. Jede ungelöste Toxizität CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie
10. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
11. Größere Operation (z. B. gastrointestinale (GI) Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
12. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen.
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
14. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
16. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder humanem Immunschwächevirus. HCC-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion sind gemäß den protokollspezifischen Kriterien zugelassen.
17. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis.
18. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
19. Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt (MI) oder anderer ischämischer Ereignisse oder thromboembolischer Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Teilnehmer mit einer Diagnose einer tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis mit niedermolekularem Heparin (LMWH) behandelt wurden.
20. Hat unbehandelte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis
21. Klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

22. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Mit kurativer Absicht/Resektion behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) und mit geringem potenziellem Rezidivrisiko.
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.

24. Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

a. Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.

b. Niedrig dosierte (prophylaktische) niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt. c. Die Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Personen ohne bekannte Hirnmetastasen, klinisch signifikante Blutungen oder Komplikationen aufgrund eines thromboembolischen Ereignisses während des Antikoagulationsschemas erlaubt (Personen mit HCC müssen auch eine Screening-Thrombozytenzahl von > 100.000/μl haben) und die haben mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben.

25. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.