Кабозантиниб плюс дурвалумаб с тремелимумабом или без него у пациентов с раком желудочно-пищеводного тракта и другими злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта (CAMILLA)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1

3. Гистологически подтвержденный диагноз любого из следующего:

   • Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения
   • Аденокарцинома пищевода
   • Колоректальная аденокарцинома (КРР)
   • Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)
4. Пациенты должны иметь далеко зашедшую (стадия 4) или локально нерезектабельную (стадия III) болезнь.
5. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
6. Пациенты должны дать согласие на проведение обязательного скрининга/процедуры исходной биопсии (и, возможно, еще одной биопсии опухоли во время реакции и прогрессирования заболевания) для корреляционного тестирования.
7. У пациентов с аденокарциномой желудка, желудочно-пищеводного тракта или пищевода должны быть доказательства прогрессирования или непереносимости хотя бы одного предшествующего стандарта системной терапии.
8. У пациентов с КРР должны быть доказательства прогрессирования или непереносимости как минимум 2 предшествующих стандартов системной терапии. Пациенты с Ras дикого типа не должны получать моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) (панитумумаб или цетуксимаб), чтобы иметь право на участие.
9. Пациенты с ГЦК должны быть ранее не получавшими лечения или иметь признаки прогрессирования заболевания или непереносимости как минимум 1 предшествующего стандарта системной терапии.
10. Пациентам должны быть известны результаты исследования опухолей на микросателлитную нестабильность (MSI) или белки репарации несоответствия (MMR). Если неизвестно, анализ будет получен в местной патологоанатомической лаборатории с использованием архивной ткани, если таковая имеется, или исходной биопсии опухоли.
11. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
12. Масса тела > 66 фунтов (30 кг)
13. Адекватная функция органов и костного мозга.
14. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе.
15. Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных форм контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 180 дней после завершения терапии. Мужчины детородного возраста не должны сдавать сперму во время этого исследования и в течение 180 дней после их последнего исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором белка программируемой гибели клеток 1 (PD1) или (PD-L1), включая дурвалумаб, или анти-PD-L2 (приемлемы пациенты с ГЦК и раком желудка/пищевода, которые ранее подвергались воздействию этих агентов).
2. Предварительное лечение кабозантинибом или другим рецептором фактора роста гепатоцитов (МЕТ) или двойными моноклональными антителами к МЕТ/фактору роста гепатоцитов (HGF) или ингибиторами тирозинкиназы (TKI) MET/HGF, включая кризотиниб, форетиниб, тивантиниб, рилотумумаб и онартузумаб.

3. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

   • Доказательства инвазии опухоли в желудочно-кишечный тракт (определяется как первичная опухоль Т4 у пациентов с аденокарциномой желудка, желудочно-пищеводного тракта и пищевода и КРР).
   • Варикоз желудка или пищевода, который не лечился или лечился не полностью, с кровотечением или высоким риском кровотечения. Субъекты, получавшие адекватную эндоскопическую терапию (в соответствии с институциональными стандартами) без каких-либо эпизодов рецидивирующих желудочно-кишечных кровотечений, требующих переливания крови или госпитализации в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имели право на участие.
4. Признаки активной язвенной болезни, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона), дивертикулита, холецистита, симптоматического холангита или аппендицита, острого панкреатита, острой обструкции протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкции выхода из желудка.
5. Невозможность проглотить таблетки.
6. Неконтролируемый асцит или плевральный выпот.
7. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.

8. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе в течение 12 недель.

   * Любой признак, указывающий на легочное кровотечение в течение 3 месяцев.

   * Поражения, проникающие в любые крупные кровеносные сосуды. Субъекты с ГЦК с поражениями, проникающими в портальную сосудистую систему печени, имеют право на участие.

9. Любая нерешенная токсичность CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии.
10. Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
11. Обширное хирургическое вмешательство (например, хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата.
12. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах.
13. История аллогенной трансплантации органов.
14. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания
15. История активного первичного иммунодефицита
16. Активная инфекция, включая туберкулез, гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека. Пациенты с ГЦК с инфекцией гепатита В или С допускаются в соответствии с конкретными критериями протокола.
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы.
18. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
19. Инсульт, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда (ИМ), или другое ишемическое событие, или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы. Участники с диагнозом тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ) в течение как минимум 2 недель до первой дозы.
20. Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит
21. Клинически значимые нарушения, препятствующие безопасному участию в исследовании.

22. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью/резекцией, при отсутствии известного активного заболевания до введения первой дозы исследуемого продукта (IP) и с низким потенциальным риском рецидива.
    • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.

24. Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель). Разрешенными антикоагулянтами являются:

а. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).

б. Разрешены низкодозированные (профилактические) низкомолекулярные гепарины (НМГ). в. Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у пациентов без известных метастазов в головной мозг, клинически значимого кровоизлияния или осложнений тромбоэмболического события на фоне антикоагулянтной терапии (у пациентов с ГЦК также должно быть скрининговое число тромбоцитов >100 000/мкл), а также у принимали стабильную дозу НМГ в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы.

25. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.