Cabozantinib Plus Durvalumab med eller uten tremelimumab hos pasienter med gastroøsofageal kreft og andre gastrointestinale maligniteter (CAMILLA)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1

3. Histologisk bekreftet diagnose av noen av følgende:

   • Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom
   • Esophageal adenokarsinom
   • Kolorektalt adenokarsinom (CRC)
   • Hepatocellulært karsinom (HCC)
4. Pasienter bør ha avansert (stadium 4) eller lokalt uoperabel (stadium III) sykdom.
5. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1
6. Pasienter må samtykke til å gjennomgå en påkrevd screening/baseline biopsiprosedyre (og potensielt en annen tumorbiopsi på tidspunktet for sykdomsrespons og progresjon) for korrelativ testing.
7. Pasienter med gastrisk, gastroøsofagealt eller esophagealt adenokarsinom må vise tegn på progresjon eller intoleranse overfor minst én tidligere standardbehandling systemisk terapi.
8. Pasienter med CRC må vise tegn på progresjon eller intoleranse overfor minst 2 tidligere standardbehandlingssystemisk behandling. Ras villtypepasienter bør mislykkes med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) monoklonalt antistoff (panitumumab eller cetuximab) for å være kvalifisert.
9. Pasienter med HCC må være behandlingsnaive eller vise tegn på sykdomsprogresjon eller intoleranse overfor minst 1 tidligere standardbehandling systemisk terapi.
10. Pasienter bør ha kjente tumorresultater for mikrosatellitt-instabilitet (MSI) eller mismatch repair (MMR)-proteiner. Hvis ukjent, vil analyse bli innhentet gjennom lokalt patologisk laboratorium ved bruk av arkivvev hvis tilgjengelig eller baseline tumorbiopsi.
11. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
12. Kroppsvekt > 66 lbs (30 kg)
13. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon.
14. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter.
15. Kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke de svært effektive prevensjonsformene før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 180 dager etter avsluttet terapi. Menn i fertil alder må ikke donere sæd mens de er på denne studien og i 180 dager etter deres siste studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en programmert celledødsprotein 1 (PD1) eller (PD-L1) hemmer, inkludert durvalumab, eller anti PD-L2 (HCC og mage-/øsofaguskreftpasienter med tidligere eksponering for disse midlene er kvalifisert).
2. Tidligere behandling med cabozantinib eller annen reseptor for hepatocytt vekstfaktor (MET) eller Dual MET/Hepatocyte growth factor (HGF) monoklonale antistoffer eller MET/HGF tyrosinkinasehemmere (TKI), inkludert crizotinib, foretinib, tivantinib, rilotumumab og onartuz.

3. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose.

   • Bevis for svulst som invaderer GI-kanalen, (definert som T4 primær svulst hos pasienter med gastrisk, gastroøsofagealt og esophagealt adenokarsinom og CRC).
   • Gastriske eller esophageal varicer som er ubehandlet eller ufullstendig behandlet med blødning eller høy risiko for blødning. Personer behandlet med adekvat endoskopisk terapi (i henhold til institusjonelle standarder) uten noen episoder med tilbakevendende GI-blødninger som krever transfusjon eller sykehusinnleggelse i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert.
4. Bevis for aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
5. Manglende evne til å svelge tabletter.
6. Ukontrollerbar ascites eller pleural effusjon.
7. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.

8. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av >0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning innen 12 uker.

   * Ethvert tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder.

   * Lesjoner som invaderer store blodårer. HCC-individer med lesjoner som invaderer leverportalen er kvalifisert.

9. Eventuell uløst toksisitet CTCAE Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling
10. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet
11. Større kirurgi (f.eks. gastrointestinal (GI) kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen.
12. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser.
13. Historie om allogen organtransplantasjon.
14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser
15. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
16. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus. HCC-pasienter med hepatitt B- eller C-infeksjon er tillatt i henhold til protokollspesifikke kriterier.
17. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose.
18. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 millimeter kvikksølv (mm Hg) systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
19. Hjerneslag, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose. Deltakere med diagnosen dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med lavmolekylært heparin (LMWH) i minst 2 uker før første dose.
20. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt
21. Klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

22. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt/reseksjon og uten kjent aktiv sykdom før første dose av forsøksproduktet (IP) og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.

24. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

en. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.

b. Lavdose (profylaktiske) lavmolekylære hepariner (LMWH) er tillatt. c. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser, klinisk signifikant blødning eller komplikasjoner fra en tromboembolisk hendelse på antikoagulasjonsregimet (pasienter med HCC må også ha et blodplatetall >100 000/μl), og som har vært på en stabil dose av LMWH i minst 1 uke før første dose.

25. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.