Bezpečnost, snášenlivost, PK, PD a účinnost AMG 427 u pacientů s relapsující/refrakterní akutní myeloidní leukémií (20170528)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Subjekty starší nebo rovné 18 letům v době podpisu souhlasu.
• Pouze pro pacienty s relabující/refrakterní AML, AML, jak je definována klasifikací WHO jako přetrvávající nebo opakující se po 1 nebo více léčebných cyklech (výjimky uvedené v kritériích vyloučení).
• Myeloblasty větší nebo rovné 5 % v kostní dřeni, jak bylo potvrzeno imunofenotypem průtokovou cytometrií.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2.
• Funkce ledvin: sérový kreatinin nižší než 2,0 mg/dl (176,84 mol/l); odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vyšší než 30 ml/min/1,73 m2.
• Jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) menší nebo rovna 3,0 x horní hranici normálu (ULN); bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (pokud se neuvažuje v důsledku Gilbertova syndromu nebo hemolýzy).

• Žádná aktivní tuberkulóza v nastavení anti-TNF terapie – Pro vhodný screening tuberkulózy v nastavení anti-TNF terapie by měly být dodržovány národní směrnice, včetně minimálně:

  • Subjekt má negativní test na tuberkulózu během screeningu definovaný buď jako:

    • Negativní purifikovaný proteinový derivát (PPD) (< 5 mm indurace za 48 až 72 hodin po umístění testu) NEBO
    • Negativní kvantiferonový test
  • Subjektům s pozitivní PPD a anamnézou vakcinace Bacillus Calmette-Guérin je povolen negativní test Quantiferon.

  • Jedinci s pozitivním testem PPD (bez předchozího očkování bacilem Calmette-Guérin) nebo jedinci s pozitivním nebo neurčitým testem Quantiferon jsou povoleni, pokud mají všechny následující:

    • Žádné příznaky podle pracovního listu tuberkulózy poskytnutého společností Amgen
    • Zdokumentovaná anamnéza dokončeného průběhu adekvátní léčby nebo profylaxe (podle místní standardní péče) před zahájením zkoušeného přípravku
    • Žádná známá expozice případu aktivní tuberkulózy po poslední profylaxi
    • Žádné známky aktivní tuberkulózy na rentgenovém snímku hrudníku během 3 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku (pouze subjekty v dílčí studii)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APML).
• Aktivní extramedulární AML v centrálním nervovém systému (CNS)
• Známá přecitlivělost na imunoglobuliny.
• Bílé krvinky (WBC) vyšší než 15 000 buněk/mcL (15 buněk x 10^9/l) při screeningu (k zajištění způsobilosti je povolena hydroxymočovina).
• Subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, u nichž se předpokládá, že jejich přirozená historie nebo léčba budou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Výjimka: Subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, u které se nepředpokládá, že by narušovaly bezpečnost nebo účinnost zkušebního režimu, mohou být zařazeni pouze po projednání s Amgen Medical Monitor.
• Autologní HSCT do 6 týdnů před zahájením léčby AMG 427.
• Alogenní HSCT během 3 měsíců před zahájením léčby AMG 427.
• Jakékoli onemocnění štěpu proti hostiteli vyžadující systémovou léčbu imunomodulátory.
• Anamnéza nebo známky významného kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, klinicky významné arytmie (např. ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie atd.), nedávná koronární angioplastika, intrakardiální defibrilátory nebo jakákoli klinicky relevantní souběžná porucha které mohou představovat riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovat hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
• Arteriální trombóza v anamnéze (např. mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka) v posledních 3 měsících.
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik do 1 týdne od zařazení do studie (den 1). Antibiotika mohou být podávána pro profylaxi podle institucionálních standardů až do a po zařazení.
• Známý pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg).
• Pozitivní na hepatitidu C nebo chronickou hepatitidu C. Možné výjimky: akutní hepatitida C a zcela zbavená viru (prokázáno negativní virovou zátěží), chronická hepatitida C s nedetekovatelnou virovou zátěží definovanou trvalou virologickou odpovědí 24 týdnů (SVR24) po dokončení anti - léčba hepatitidy C.
• Živá vakcinace (očkování) během 4 týdnů před zahájením léčby AMG 427 v den 1, během léčby a do konce poslední studijní dávky.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 4.0, stupeň 1 (s výjimkou myelosuprese, např. neutropenie, anémie, trombocytopenie), nebo na úrovně diktované ve způsobilosti kritéria s výjimkou alopecie nebo toxicit z předchozí protinádorové léčby, které jsou považovány za ireverzibilní (definované jako přítomné a stabilní déle než 2 měsíce), která mohou být povolena, pokud nejsou jinak popsána ve vylučovacích kritériích A existuje shoda, že to povolí jak zkoušejícím, tak sponzorem.
• Protinádorová terapie (chemoterapie, protilátková terapie, molekulárně cílená terapie nebo zkoumaná látka) do 14 dnů ode dne 1. Výjimka: hydroxymočovina ke kontrole počtu leukemických buněk v periferní krvi je povolena až do zahájení léčby hodnoceným přípravkem. Výjimka: protinádorové terapie s krátkým poločasem rozpadu vyžadují pouze 5 poločasů od poslední dávky a po projednání se sponzorem.
• Léčba systémovými imunitními modulátory, včetně mimo jiné netopických systémových kortikosteroidů, cyklosporinu a takrolimu během 2 týdnů před zařazením do studie (den 1). Výjimky: fyziologické substituční steroidy nebo steroidy pro léčbu transfuzních/hypersenzitivních reakcí.
• Předchozí léčba pomocí FLT3 zacíleného na T buňku chimérického antigenního receptoru (CAR-T)
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů od 1. dne studie s výjimkou biopsie a zavedení centrálního žilního katétru.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru společnosti Amgen představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovaly hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni praktikovat vysoce účinnou metodu(y) antikoncepce během studie po dobu 4 týdnů po podání poslední dávky studovaného léku. Mezi přijatelné metody vysoce účinné antikoncepce patří sexuální abstinence (muži, ženy); vasektomie; bilaterální tubární ligace/okluze; nebo kondom se spermicidem (muži) v kombinaci s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem (IUD) (ženy).
• Ženy, které kojí/kojí nebo které plánují kojit během studie do 4 týdnů po podání poslední dávky studovaného léku.
• Samice s pozitivním těhotenským testem.
• Ženy plánující otěhotnět během studie do 4 týdnů po podání poslední dávky studovaného léku.
• Je pravděpodobné, že subjekty nebudou k dispozici pro dokončení všech studijních návštěv nebo postupů vyžadovaných protokolem a/nebo pro dodržení všech požadovaných studijních postupů podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
• Anamnéza roztroušené sklerózy nebo jakéhokoli jiného demyelinizačního onemocnění.
• Žádná aktivní hepatitida sekundární k alkoholické hepatitidě nebo nealkoholické steatohepatitidě.

• Anamnéza nebo důkaz infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) těžkého akutního respiračního syndromu, pokud to není dohodnuto s Medical Monitor a pokud nesplňujete následující kritéria:

  • Negativní test na SARS-CoV-2 RNA reverzní transkriptázou-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) do 72 hodin po první dávce hodnoceného produktu
  • Žádné akutní příznaky onemocnění koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19) během 10 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku (počítáno ode dne pozitivního testu u asymptomatických subjektů)