Sicurezza, tollerabilità, PK, PD ed efficacia dell'AMG 427 in soggetti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (20170528)

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Soggetti di età maggiore o uguale a 18 anni al momento della firma del consenso.
• Solo per soggetti con LMA recidivante/refrattaria, LMA come definita dalla classificazione dell'OMS come persistente o ricorrente dopo 1 o più cicli di trattamento (eccezioni indicate nei criteri di esclusione).
• Mieloblasti maggiori o uguali al 5% nel midollo osseo, come confermato dall'immunofenotipo mediante citometria a flusso.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2.
• Funzionalità renale come segue: creatinina sierica inferiore a 2,0 mg/dL (176,84 mol/L); velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) superiore a 30 ml/min/1,73 m2.
• Funzionalità epatica come segue: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN); bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (a meno che non sia considerato dovuto alla sindrome di Gilbert o all'emolisi).

• Nessuna tubercolosi attiva nell'ambito della terapia anti-TNF - Le linee guida nazionali devono essere seguite per l'appropriato screening della tubercolosi nell'ambito della terapia anti-TNF, includendo almeno:

  • Il soggetto ha un test negativo per la tubercolosi durante lo screening definito come:

    • Derivato proteico purificato negativo (PPD) (< 5 mm di indurimento da 48 a 72 ore dopo il posizionamento del test) OPPURE
    • Test del quantiferone negativo
  • I soggetti con PPD positivo e una storia di vaccinazione con bacillo Calmette-Guérin sono ammessi con un test quantiferon negativo.

  • I soggetti con un test PPD positivo (senza una storia di vaccinazione con il bacillo Calmette-Guérin) o i soggetti con un test quantiferon positivo o indeterminato sono ammessi se hanno tutti i seguenti:

    • Nessun sintomo, foglio di lavoro per la tubercolosi fornito da Amgen
    • Anamnesi documentata di un ciclo completo di trattamento o profilassi adeguati (secondo lo standard di cura locale) prima dell'inizio del prodotto sperimentale
    • Nessuna esposizione nota a un caso di tubercolosi attiva dopo l'ultima profilassi
    • Nessuna evidenza di tubercolosi attiva alla radiografia del torace nei 3 mesi precedenti la prima dose del prodotto sperimentale (solo soggetti del sottostudio)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con leucemia promielocitica acuta (APML).
• AML extramidollare attiva nel sistema nervoso centrale (SNC)
• Ipersensibilità nota alle immunoglobuline.
• Globuli bianchi (WBC) superiori a 15.000 cellule/mcL (15 cellule x 10^9/L) allo screening (l'idrossiurea è consentita per abilitare l'idoneità).
• - Soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento dovrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Eccezione: i soggetti con tumore maligno precedente o concomitante che non si prevede interferiscano con la sicurezza o l'efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver discusso con l'Amgen Medical Monitor.
• HSCT autologo entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con AMG 427.
• HSCT allogenico entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento con AMG 427.
• Qualsiasi malattia del trapianto contro l'ospite che richieda una terapia sistemica con immunomodulatori.
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare significativo, incluso uno dei seguenti: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmie clinicamente significative (p. che possono rappresentare un rischio per la sicurezza dei soggetti o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
• Storia di trombosi arteriosa (p. es., ictus o attacco ischemico transitorio) negli ultimi 3 mesi.
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa entro 1 settimana dall'arruolamento nello studio (giorno 1). Gli antibiotici possono essere somministrati per la profilassi secondo gli standard istituzionali fino e dopo l'arruolamento.
• Test positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HepBsAg).
• Positivo per epatite C o epatite C cronica. Possibili eccezioni: epatite C acuta e completamente eliminata dal virus (dimostrata da carica virale negativa), epatite C cronica con carica virale non rilevabile definita da risposta virologica sostenuta 24 settimane (SVR24) dopo il completamento dell'anti -trattamento dell'epatite C.
• Vaccinazioni vive entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con AMG 427 il giorno 1, durante il trattamento e fino alla fine dell'ultima dose dello studio.
• Tossicità non risolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.0 grado 1 (con l'eccezione della mielosoppressione, ad esempio, neutropenia, anemia, trombocitopenia) o ai livelli dettati dall'idoneità criteri ad eccezione di alopecia o tossicità da precedente terapia antitumorale che sono considerati irreversibili (definiti come presenti e stabili da più di 2 mesi) che possono essere consentiti se non diversamente descritti nei criteri di esclusione E vi è accordo per consentire sia dallo sperimentatore che dallo sponsor.
• Terapia antitumorale (chemioterapia, terapia anticorpale, terapia a bersaglio molecolare o agente sperimentale) entro 14 giorni dal giorno 1. Eccezione: l'idrossiurea per controllare la conta delle cellule leucemiche del sangue periferico è consentita fino all'inizio del trattamento con il prodotto sperimentale. Eccezione: le terapie antitumorali con emivite brevi richiedono solo il superamento di 5 emivite dall'ultima dose e previa discussione con lo sponsor.
• Trattamento con immunomodulatori sistemici inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi sistemici non topici, ciclosporina e tacrolimus entro 2 settimane prima dell'arruolamento (giorno 1). Eccezioni: steroidi sostitutivi fisiologici o steroidi per il trattamento di reazioni trasfusionali/di ipersensibilità.
• Precedente trattamento con una cellula T del recettore dell'antigene chimerico mirata a FLT3 (CAR-T)
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio ad eccezione della biopsia e dell'inserimento del catetere venoso centrale.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico di Amgen, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza dei soggetti o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
• - Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non sono disposti a praticare uno o più metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante lo studio fino a 4 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Metodi accettabili di controllo delle nascite altamente efficace includono l'astinenza sessuale (maschi, femmine); vasectomia; legatura/occlusione bilaterale delle tube; o un preservativo con spermicida (uomini) in combinazione con il controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino (IUD) (donne).
• - Donne che allattano/allattano o che pianificano di allattare durante lo studio fino a 4 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Donne con test di gravidanza positivo.
• Donne che pianificano una gravidanza durante lo studio fino a 4 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Soggetti che potrebbero non essere disponibili per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
• Storia di sclerosi multipla o qualsiasi altra malattia demielinizzante.
• Nessuna epatite attiva secondaria a epatite alcolica o steatoepatite non alcolica.

• Anamnesi o evidenza di infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave, a meno che non sia stato concordato con Medical Monitor e soddisfi i seguenti criteri:

  • Test negativo per SARS-CoV-2 RNA mediante reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi (RT-PCR) entro 72 ore dalla prima dose del prodotto sperimentale
  • Nessun sintomo acuto della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nei 10 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale (contato dal giorno del test positivo per i soggetti asintomatici)