Sikkerhed, tolerabilitet, PK, PD og effektivitet af AMG 427 hos personer med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (20170528)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Forsøgspersoner, der er større end eller lig med 18 år på tidspunktet for underskrivelse af samtykke.
• Kun for recidiverende/refraktære AML-personer, AML som defineret af WHO-klassificeringen som vedvarende eller tilbagevendende efter 1 eller flere behandlingsforløb (undtagelser angivet i eksklusionskriterier).
• Myeloblaster større end eller lig med 5 % i knoglemarv, som bekræftet af immunfænotype ved flowcytometri.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på mindre end eller lig med 2.
• Nyrefunktion som følger: serumkreatinin mindre end 2,0 mg/dL (176,84 mol/L); estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) større end 30 ml/min/1,73 m2.
• Leverfunktion som følger: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre end eller lig med 3,0 x øvre normalgrænse (ULN); bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x ULN (medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom eller hæmolyse).

• Ingen aktiv tuberkulose i forbindelse med anti-TNF-terapi - Nationale retningslinjer bør følges for passende tuberkulosescreening i forbindelse med anti-TNF-behandling, herunder minimum:

  • Forsøgspersonen har en negativ test for tuberkulose under screening defineret som enten:

    • Negativt oprenset proteinderivat (PPD) (< 5 mm induration ved 48 til 72 timer efter at testen er placeret) ELLER
    • Negativ quantiferon test
  • Personer med positiv PPD og en historie med bacillus Calmette-Guérin-vaccination er tilladt med en negativ Quantiferon-test.

  • Forsøgspersoner med en positiv PPD-test (uden en historie med bacillus Calmette-Guérin-vaccination) eller forsøgspersoner med en positiv eller ubestemt Quantiferon-test er tilladt, hvis de har alle følgende:

    • Ingen symptomer, pr. tuberkulose-arbejdsark leveret af Amgen
    • Dokumenteret anamnese med et afsluttet forløb med passende behandling eller profylakse (i henhold til lokal standard for pleje) før starten af ​​forsøgsproduktet
    • Ingen kendt eksponering for et tilfælde af aktiv tuberkulose efter seneste profylakse
    • Ingen tegn på aktiv tuberkulose på røntgenbillede af thorax inden for 3 måneder før den første dosis af forsøgsproduktet (kun underforsøgspersoner)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APML).
• Aktiv ekstramedullær AML i centralnervesystemet (CNS)
• Kendt overfølsomhed over for immunglobuliner.
• Hvide blodlegemer (WBC) større end 15.000 celler/mcL (15 celler x 10^9/L) ved screening (hydroxyurinstof er tilladt for at muliggøre berettigelse).
• Forsøgspersoner med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling forventes at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet. Undtagelse: Forsøgspersoner med tidligere eller samtidig malignitet, der ikke forventes at interferere med sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesregimet, kan kun inkluderes efter drøftelse med Amgen Medical Monitor.
• Autolog HSCT inden for 6 uger før start af AMG 427-behandling.
• Allogen HSCT inden for 3 måneder før start af AMG 427-behandling.
• Enhver graft-versus-host-sygdom, der kræver systemisk terapi med immunmodulatorer.
• Anamnese eller tegn på betydelig kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende: symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, klinisk signifikante arytmier (f.eks. ventrikulær fibrillering, ventrikulær takykardi osv.), nylig koronar angioplastik, intra-kardiale defibrillatorer eller enhver klinisk relevant samtidig lidelse der kan udgøre en risiko for emnets sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesevaluering, procedurer eller færdiggørelse.
• Anamnese med arteriel trombose (f.eks. slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) inden for de seneste 3 måneder.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika inden for 1 uge efter studieindskrivning (dag 1). Antibiotika kan administreres til profylakse i henhold til institutionelle standarder op til og efter indskrivning.
• Kendt positiv test for human immundefektvirus (HIV).
• Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg).
• Positiv for hepatitis C eller kronisk hepatitis C. Mulige undtagelser: akut hepatitis C og fuldstændig renset for virussen (påvist ved negativ virusbelastning), kronisk hepatitis C med upåviselig viral belastning defineret ved vedvarende virologisk respons 24 uger (SVR24) efter afslutning af anti-antivirus -hepatitis C behandling.
• Levende vaccination(er) inden for 4 uger før påbegyndelse af AMG 427-behandling på dag 1, under behandlingen og indtil slutningen af ​​den sidste undersøgelsesdosis.
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, defineret som ikke at være løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 grad 1 (med undtagelse af myelosuppression, f.eks. neutropeni, anæmi, trombocytopeni) eller til niveauer dikteret i berettigelsen kriterier med undtagelse af alopeci eller toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, der anses for irreversible (defineret som at have været til stede og stabile i mere end 2 måneder), som kan tillades, hvis de ikke på anden måde er beskrevet i eksklusionskriterierne OG der er enighed om at tillade af både efterforsker og sponsor.
• Antitumorterapi (kemoterapi, antistofterapi, molekylær-målrettet terapi eller forsøgsmiddel) inden for 14 dage efter dag 1. Undtagelse: Hydroxyurinstof til kontrol af antallet af leukæmiceller i perifert blod er tilladt indtil påbegyndelse af forsøgsproduktbehandling. Undtagelse: antitumorbehandlinger med korte halveringstider kræver kun overskridelse af 5 halveringstider fra sidste dosis og efter drøftelse med sponsor.
• Behandling med systemiske immunmodulatorer, herunder, men ikke begrænset til, ikke-topiske systemiske kortikosteroider, cyclosporin og tacrolimus inden for 2 uger før optagelse (dag 1). Undtagelser: fysiologiske erstatningssteroider eller steroider til behandling af transfusions-/overfølsomhedsreaktioner.
• Forudgående behandling med en FLT3-målrettet kimær antigenreceptor T-celle (CAR-T)
• Større operation inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1 med undtagelse af biopsi og indsættelse af centralt venekateter.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom, som efter investigatorens eller Amgen medicinske monitors mening ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at praktisere en eller flere yderst effektive præventionsmetoder, mens de er i undersøgelse gennem 4 uger efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Acceptable metoder til yderst effektiv prævention omfatter seksuel afholdenhed (mænd, kvinder); vasektomi; bilateral tubal ligering/okklusion; eller et kondom med spermicid (mænd) i kombination med hormonel prævention eller intrauterin enhed (IUD) (kvinder).
• Kvinder, der ammer/ammer, eller som planlægger at amme, mens de er på undersøgelse gennem 4 uger efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder med positiv graviditetstest.
• Kvinder, der planlægger at blive gravide, mens de er i undersøgelse gennem 4 uger efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersoner vil sandsynligvis ikke være tilgængelige til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter forsøgspersonens og efterforskerens bedste viden.
• Anamnese med multipel sklerose eller enhver anden demyeliniserende sygdom.
• Ingen aktiv hepatitis sekundær til alkoholisk hepatitis eller ikke-alkoholisk steatohepatitis.

• Anamnese eller tegn på alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion, medmindre det er aftalt med Medical Monitor og opfylder følgende kriterier:

  • Negativ test for SARS-CoV-2 RNA ved omvendt transkriptase-polymerase kædereaktion (RT-PCR) inden for 72 timer efter første dosis af forsøgsprodukt
  • Ingen akutte symptomer på coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) sygdom inden for 10 dage før første dosis af forsøgsprodukt (talt fra dagen for positiv test for asymptomatiske forsøgspersoner)