Seguridad, tolerabilidad, PK, PD y eficacia de AMG 427 en sujetos con leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria (20170528)

Criterios de inclusión:

• El sujeto ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Sujetos mayores o iguales a 18 años en el momento de la firma del consentimiento.
• Solo para pacientes con LMA recidivante/resistente al tratamiento, la LMA según la definición de la Clasificación de la OMS como persistente o recurrente después de 1 o más ciclos de tratamiento (excepciones señaladas en los criterios de exclusión).
• Mieloblastos mayores o iguales al 5% en médula ósea, confirmado por inmunofenotipo por citometría de flujo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2.
• Función renal de la siguiente manera: creatinina sérica inferior a 2,0 mg/dL (176,84 mol/L); tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) superior a 30 ml/min/1,73 m2.
• Función hepática de la siguiente manera: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menor o igual a 3,0 x límite superior normal (ULN); bilirrubina menor o igual a 1,5 x ULN (a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert o hemólisis).

• Sin tuberculosis activa en el contexto de la terapia anti-TNF: se deben seguir las pautas nacionales para la detección adecuada de la tuberculosis en el contexto de la terapia anti-TNF, incluido un mínimo de:

  • El sujeto tiene una prueba negativa de tuberculosis durante la selección definida como:

    • Derivado de proteína purificada (PPD) negativo (induración < 5 mm entre 48 y 72 horas después de realizar la prueba) O
    • Prueba de cuantificación negativa
  • Los sujetos con PPD positivo y antecedentes de vacunación con el bacilo Calmette-Guérin pueden tener una prueba Quantiferon negativa.

  • Los sujetos con una prueba de PPD positiva (sin antecedentes de vacunación con el bacilo Calmette-Guérin) o sujetos con una prueba de Quantiferon positiva o indeterminada están permitidos si tienen todo lo siguiente:

    • Sin síntomas, según la hoja de trabajo de tuberculosis proporcionada por Amgen
    • Historial documentado de un curso completo de tratamiento adecuado o profilaxis (según el estándar de atención local) antes del inicio del producto en investigación
    • Sin exposición conocida a un caso de tuberculosis activa después de la profilaxis más reciente
    • Sin evidencia de tuberculosis activa en la radiografía de tórax dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación (solo sujetos del subestudio)

Criterio de exclusión:

• Pacientes con leucemia promielocítica aguda (APML).
• LMA extramedular activa en el sistema nervioso central (SNC)
• Hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas.
• Glóbulos blancos (WBC) superiores a 15 000 células/mcL (15 células x 10^9/L) en la selección (se permite la hidroxiurea para habilitar la elegibilidad).
• Sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento se anticipa que interferirá con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación. Excepción: Los sujetos con neoplasias malignas previas o concurrentes que no se prevé que interfieran con la seguridad o la eficacia del régimen de investigación pueden incluirse solo después de discutirlo con el monitor médico de Amgen.
• HSCT autólogo dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento con AMG 427.
• HSCT alogénico dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento con AMG 427.
• Cualquier enfermedad de injerto contra huésped que requiera terapia sistémica con inmunomoduladores.
• Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular significativo que incluye cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmias clínicamente significativas (p. ej., fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, etc.), angioplastia coronaria reciente, desfibriladores intracardíacos o cualquier trastorno concurrente clínicamente relevante que pueda representar un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
• Antecedentes de trombosis arterial (p. ej., accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) en los últimos 3 meses.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de 1 semana de inscripción en el estudio (día 1). Se pueden administrar antibióticos para la profilaxis según los estándares institucionales hasta y después de la inscripción.
• Prueba positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HepBsAg).
• Positivo para hepatitis C o hepatitis C crónica. Posibles excepciones: hepatitis C aguda y eliminación completa del virus (demostrada por carga viral negativa), hepatitis C crónica con carga viral indetectable definida por respuesta virológica sostenida 24 semanas (SVR24) después de completar la anti -Tratamiento de la hepatitis C.
• Vacunación(es) viva(s) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento con AMG 427 el día 1, durante el tratamiento y hasta el final de la última dosis del estudio.
• Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como no haber resuelto los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.0 grado 1 (con la excepción de la mielosupresión, por ejemplo, neutropenia, anemia, trombocitopenia), o a los niveles dictados en la elegibilidad criterios con la excepción de alopecia o toxicidades de la terapia antitumoral anterior que se consideran irreversibles (definidas como haber estado presentes y estables durante más de 2 meses) que pueden permitirse si no se describen de otra manera en los criterios de exclusión Y hay acuerdo para permitir tanto por el investigador como por el patrocinador.
• Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida o agente en investigación) dentro de los 14 días del día 1. Excepción: se permite la hidroxiurea para controlar los recuentos de células leucémicas en sangre periférica hasta el inicio del tratamiento con el producto en investigación. Excepción: las terapias antitumorales con vidas medias cortas solo requieren el paso de 5 vidas medias desde la última dosis y después de discutirlo con el patrocinador.
• Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos que incluyen, entre otros, corticosteroides sistémicos no tópicos, ciclosporina y tacrolimus dentro de las 2 semanas antes de la inscripción (día 1). Excepciones: esteroides de reemplazo fisiológico o esteroides para el tratamiento de transfusiones/reacciones de hipersensibilidad.
• Tratamiento previo con un linfocito T receptor de antígeno quimérico dirigido a FLT3 (CAR-T)
• Cirugía mayor dentro de los 28 días del día 1 del estudio con la excepción de la biopsia y la inserción de un catéter venoso central.
• Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos que, en opinión del investigador o del monitor médico de Amgen, supondrían un riesgo para la seguridad del sujeto o interferirían con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
• Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no estén dispuestos a practicar uno o más métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio hasta 4 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos aceptables de control de la natalidad altamente efectivos incluyen la abstinencia sexual (hombres, mujeres); vasectomía; ligadura/oclusión de trompas bilateral; o un condón con espermicida (hombres) en combinación con anticonceptivos hormonales o dispositivo intrauterino (DIU) (mujeres).
• Mujeres que están lactando/amamantando o que planean amamantar durante el estudio hasta 4 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• Mujeres con prueba de embarazo positiva.
• Mujeres que planean quedar embarazadas durante el estudio hasta 4 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• Es probable que los sujetos no estén disponibles para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.
• Antecedentes de esclerosis múltiple o cualquier otra enfermedad desmielinizante.
• Sin hepatitis activa secundaria a hepatitis alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.

• Antecedentes o evidencia de infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), a menos que se acuerde con Medical Monitor y se cumplan los siguientes criterios:

  • Prueba negativa de ARN del SARS-CoV-2 por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del producto en investigación
  • Sin síntomas agudos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (contados desde el día de la prueba positiva para sujetos asintomáticos)