Sicherheit, Verträglichkeit, PK, PD und Wirksamkeit von AMG 427 bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (20170528)

Einschlusskriterien:

• Der Proband hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einverständniserklärung abgegeben.
• Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung mindestens 18 Jahre alt sind.
• Nur für Patienten mit rezidivierender/refraktärer AML, AML gemäß Definition der WHO-Klassifikation als anhaltend oder wiederkehrend nach 1 oder mehr Behandlungszyklen (Ausnahmen in den Ausschlusskriterien angegeben).
• Myeloblasten größer oder gleich 5 % im Knochenmark, bestätigt durch Immunphänotyp durch Durchflusszytometrie.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von kleiner oder gleich 2.
• Nierenfunktion wie folgt: Serumkreatinin weniger als 2,0 mg/dl (176,84 mol/l); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer als 30 ml/min/1,73 m2.
• Leberfunktion wie folgt: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) kleiner oder gleich 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (außer aufgrund Gilbert-Syndrom oder Hämolyse).

• Keine aktive Tuberkulose im Setting einer Anti-TNF-Therapie - Nationale Richtlinien sollten für ein angemessenes Tuberkulose-Screening im Setting einer Anti-TNF-Therapie befolgt werden, einschließlich mindestens:

  • Das Subjekt hat während des Screenings einen negativen Test auf Tuberkulose, der wie folgt definiert ist:

    • Negatives gereinigtes Proteinderivat (PPD) (< 5 mm Verhärtung 48 bis 72 Stunden nach Platzierung des Tests) ODER
    • Negativer Quantiferon-Test
  • Patienten mit positivem PPD und einer Impfung gegen Bacillus Calmette-Guérin in der Vorgeschichte sind mit einem negativen Quantiferon-Test zugelassen.

  • Probanden mit einem positiven PPD-Test (ohne vorherige Impfung gegen Bacillus Calmette-Guérin) oder Probanden mit einem positiven oder unbestimmten Quantiferon-Test sind zugelassen, wenn sie alle der folgenden Eigenschaften aufweisen:

    • Keine Symptome, laut Tuberkulose-Arbeitsblatt von Amgen
    • Dokumentierte Vorgeschichte einer abgeschlossenen angemessenen Behandlung oder Prophylaxe (gemäß lokalem Behandlungsstandard) vor Beginn des Prüfprodukts
    • Keine bekannte Exposition gegenüber einem Fall von aktiver Tuberkulose nach der letzten Prophylaxe
    • Kein Hinweis auf aktive Tuberkulose auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (nur Teilnehmer der Teilstudie)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APML).
• Aktive extramedulläre AML im Zentralnervensystem (ZNS)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) von mehr als 15.000 Zellen/μl (15 Zellen x 10^9/l) beim Screening (Hydroxyharnstoff ist zulässig, um die Eignung zu ermöglichen).
• Probanden mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung voraussichtlich die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas beeinträchtigen. Ausnahme: Probanden mit vorangegangener oder gleichzeitig bestehender Malignität, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie die Sicherheit oder Wirksamkeit des Prüfschemas beeinträchtigen, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Amgen Medical Monitor aufgenommen werden.
• Autologe HSZT innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit AMG 427.
• Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung mit AMG 427.
• Jede Graft-versus-Host-Erkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunmodulatoren erfordert.
• Anamnese oder Anzeichen eines signifikanten kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Arrhythmien (z. B. Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie usw.), kürzlich durchgeführte koronare Angioplastie, intrakardiale Defibrillatoren oder andere klinisch relevante Begleiterkrankungen die ein Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellen oder die Auswertung, Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen können.
• Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose (z. B. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) in den letzten 3 Monaten.
• Aktive Infektion, die innerhalb von 1 Woche nach Aufnahme in die Studie (Tag 1) intravenöse Antibiotika erfordert. Antibiotika können zur Prophylaxe gemäß den institutionellen Standards bis und nach der Einschreibung verabreicht werden.
• Bekannter positiver Test auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg).
• Positiv für Hepatitis C oder chronische Hepatitis C. Mögliche Ausnahmen: akute Hepatitis C und vollständig vom Virus befreit (nachgewiesen durch negative Viruslast), chronische Hepatitis C mit nicht nachweisbarer Viruslast, definiert durch anhaltende virologische Reaktion 24 Wochen (SVR24) nach Abschluss der Anti -Hepatitis-C-Behandlung.
• Lebendimpfung(en) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit AMG 427 an Tag 1, während der Behandlung und bis zum Ende der letzten Studiendosis.
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer vorherigen Antitumortherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 Grad 1 (mit Ausnahme von Myelosuppression, z. B. Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie), oder auf die in der Eignung vorgeschriebenen Werte Kriterien mit Ausnahme von Alopezie oder Toxizitäten aus einer vorherigen Antitumortherapie, die als irreversibel gelten (definiert als vorhanden und stabil für mehr als 2 Monate), die zulässig sein können, wenn sie in den Ausschlusskriterien nicht anders beschrieben sind UND eine Zustimmung zur Zulassung vorliegt sowohl vom Prüfer als auch vom Sponsor.
• Antitumortherapie (Chemotherapie, Antikörpertherapie, zielgerichtete Therapie oder Prüfsubstanz) innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1. Ausnahme: Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Zahl der Leukämiezellen im peripheren Blut ist bis zum Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat erlaubt. Ausnahme: Antitumortherapien mit kurzen Halbwertszeiten erfordern nur das Verstreichen von 5 Halbwertszeiten ab der letzten Dosis und nach Rücksprache mit dem Sponsor.
• Behandlung mit systemischen Immunmodulatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, nicht-topische systemische Kortikosteroide, Cyclosporin und Tacrolimus innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme (Tag 1). Ausnahmen: Physiologische Ersatzsteroide oder Steroide zur Behandlung von Transfusions-/Überempfindlichkeitsreaktionen.
• Vorherige Behandlung mit einer auf FLT3 gerichteten chimären Antigenrezeptor-T-Zelle (CAR-T)
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 1 mit Ausnahme von Biopsie und Einlage eines zentralen Venenkatheters.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfarztes oder der medizinischen Überwachung von Amgen ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen würden.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie bis zu 4 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame(n) Methode(n) der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den akzeptablen Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung gehören sexuelle Abstinenz (Männer, Frauen); Vasektomie; bilaterale Tubenligatur/-okklusion; oder ein Kondom mit Spermizid (Männer) in Kombination mit einer hormonellen Empfängnisverhütung oder einem Intrauterinpessar (IUP) (Frauen).
• Frauen, die stillen/stillen oder während der Studie bis zu 4 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments stillen möchten.
• Frauen mit positivem Schwangerschaftstest.
• Frauen, die planen, während der Studie bis zu 4 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden.
• Studienteilnehmer, die nach bestem Wissen des Studienteilnehmers und des Prüfarztes wahrscheinlich nicht verfügbar sind, um alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren abzuschließen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.
• Vorgeschichte von Multipler Sklerose oder einer anderen demyelinisierenden Krankheit.
• Keine aktive Hepatitis als Folge einer alkoholischen Hepatitis oder einer nichtalkoholischen Steatohepatitis.

• Vorgeschichte oder Anzeichen einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), es sei denn, dies wurde mit Medical Monitor vereinbart und erfüllt die folgenden Kriterien:

  • Negativer Test auf SARS-CoV-2-RNA durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis des Prüfprodukts
  • Keine akuten Symptome der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (gezählt ab dem Tag des positiven Tests bei asymptomatischen Probanden)