Segurança, Tolerabilidade, PK, PD e Eficácia do AMG 427 em Indivíduos com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante/Refratária (20170528)

Critério de inclusão:

• O sujeito forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• Sujeitos maiores ou iguais a 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento.
• Somente para indivíduos com LMA recidivante/refratária, LMA conforme definido pela Classificação da OMS como persistente ou recorrente após 1 ou mais cursos de tratamento (exceções observadas nos critérios de exclusão).
• Mieloblastos maiores ou iguais a 5% na medula óssea, confirmados por imunofenótipo por citometria de fluxo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.
• Função renal como segue: creatinina sérica inferior a 2,0 mg/dL (176,84 mol/L); taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) superior a 30 mL/min/1,73 m2.
• Função hepática como segue: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 3,0 x limite superior do normal (LSN); bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN (a menos que seja devido à síndrome de Gilbert ou hemólise).

• Sem tuberculose ativa no contexto da terapia anti-TNF - As diretrizes nacionais devem ser seguidas para a triagem apropriada da tuberculose no contexto da terapia anti-TNF, incluindo um mínimo de:

  • O sujeito tem um teste negativo para tuberculose durante a triagem definido como:

    • Derivado proteico purificado negativo (PPD) (induração < 5 mm em 48 a 72 horas após a colocação do teste) OU
    • teste de quantiferon negativo
  • Indivíduos com PPD positivo e histórico de vacinação com bacilo Calmette-Guérin são permitidos com teste Quantiferon negativo.

  • Indivíduos com teste de PPD positivo (sem histórico de vacinação com o bacilo Calmette-Guérin) ou indivíduos com teste de Quantiferon positivo ou indeterminado são permitidos se tiverem todos os seguintes:

    • Sem sintomas, conforme planilha de tuberculose fornecida pela Amgen
    • História documentada de um curso completo de tratamento adequado ou profilaxia (de acordo com o padrão local de atendimento) antes do início do produto experimental
    • Nenhuma exposição conhecida a um caso de tuberculose ativa após a profilaxia mais recente
    • Nenhuma evidência de tuberculose ativa na radiografia de tórax dentro de 3 meses antes da primeira dose do produto experimental (somente indivíduos do subestudo)

Critério de exclusão:

• Pacientes com leucemia promielocítica aguda (APML).
• LMA extramedular ativa no sistema nervoso central (SNC)
• Hipersensibilidade conhecida às imunoglobulinas.
• Glóbulos brancos (WBC) maiores que 15.000 células/mcL (15 células x 10^9/L) na triagem (a hidroxiureia é permitida para habilitar a elegibilidade).
• Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento é antecipado para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental. Exceção: Indivíduos com malignidade prévia ou concomitante que não interferem na segurança ou eficácia do regime experimental podem ser incluídos somente após discussão com o Amgen Medical Monitor.
• HSCT autólogo dentro de 6 semanas antes do início do tratamento com AMG 427.
• HSCT alogênico dentro de 3 meses antes do início do tratamento com AMG 427.
• Qualquer doença do enxerto contra o hospedeiro que requeira terapia sistêmica com imunomoduladores.
• Histórico ou evidência de risco cardiovascular significativo, incluindo qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmias clinicamente significativas (por exemplo, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular etc.), angioplastia coronariana recente, desfibriladores intracardíacos ou qualquer distúrbio concomitante clinicamente relevante que possam representar um risco à segurança do sujeito ou interferir na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
• História de trombose arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) nos últimos 3 meses.
• Infecção ativa exigindo antibióticos intravenosos dentro de 1 semana após a inscrição no estudo (dia 1). Os antibióticos podem ser administrados para profilaxia de acordo com os padrões institucionais até e após a inscrição.
• Teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HepBsAg).
• Positivo para hepatite C ou hepatite C crônica. Possíveis exceções: hepatite C aguda e completamente eliminada do vírus (demonstrada por carga viral negativa), hepatite C crônica com carga viral indetectável definida por resposta virológica sustentada 24 semanas (SVR24) após a conclusão do anti -tratamento da hepatite C.
• Vacinação(ões) viva(s) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com AMG 427 no dia 1, durante o tratamento e até o final da última dose do estudo.
• Toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral anterior, definidas como não resolvidas para Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE), versão 4.0 grau 1 (com exceção de mielossupressão, por exemplo, neutropenia, anemia, trombocitopenia) ou para níveis ditados na elegibilidade critérios com exceção de alopecia ou toxicidades de terapia antitumoral anterior que são consideradas irreversíveis (definidas como estando presentes e estáveis ​​por mais de 2 meses) que podem ser permitidas se não forem descritas de outra forma nos critérios de exclusão E houver acordo para permitir pelo investigador e pelo patrocinador.
• Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia com anticorpos, terapia de alvo molecular ou agente experimental) dentro de 14 dias a partir do dia 1. Exceção: a hidroxiureia para controlar a contagem de células leucêmicas do sangue periférico é permitida até o início do tratamento do produto experimental. Exceção: as terapias antitumorais com meias-vidas curtas requerem apenas a passagem de 5 meias-vidas da última dose e após discussão com o patrocinador.
• Tratamento com imunomoduladores sistêmicos, incluindo, mas não limitado a, corticosteroides sistêmicos não tópicos, ciclosporina e tacrolimus dentro de 2 semanas antes da inscrição (dia 1). Exceções: esteroides de reposição fisiológica ou esteroides para tratamento de reações de transfusão/hipersensibilidade.
• Tratamento prévio com uma célula T do receptor de antígeno quimérico de FLT3 (CAR-T)
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do dia 1 do estudo, com exceção de biópsia e inserção de cateter venoso central.
• Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador ou do monitor médico da Amgen, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não desejam praticar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo por 4 semanas após receberem a última dose do medicamento do estudo. Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade altamente eficazes incluem abstinência sexual (homens, mulheres); vasectomia; laqueadura/oclusão tubária bilateral; ou um preservativo com espermicida (homens) em combinação com controle de natalidade hormonal ou dispositivo intra-uterino (DIU) (mulheres).
• Mulheres que estão amamentando/amamentando ou que planejam amamentar durante o estudo até 4 semanas após receberem a última dose do medicamento do estudo.
• Mulheres com teste de gravidez positivo.
• Mulheres planejando engravidar durante o estudo até 4 semanas após receberem a última dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos que provavelmente não estarão disponíveis para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos com o melhor conhecimento do indivíduo e do investigador.
• História de esclerose múltipla ou qualquer outra doença desmielinizante.
• Sem hepatite ativa secundária a hepatite alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica.

• Histórico ou evidência de infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), a menos que acordado com o Monitor Médico e que atenda aos seguintes critérios:

  • Teste negativo para RNA de SARS-CoV-2 por reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) dentro de 72 horas após a primeira dose do produto experimental
  • Nenhum sintoma agudo da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) dentro de 10 dias antes da primeira dose do produto experimental (contado a partir do dia do teste positivo para indivíduos assintomáticos)