Säkerhet, tolerabilitet, PK, PD och effekt av AMG 427 hos patienter med återfall/refraktär akut myeloisk leukemi (20170528)

Inklusionskriterier:

• Försökspersonen har lämnat informerat samtycke innan studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas.
• Försökspersoner som är äldre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av samtycke.
• Endast för patienter med återfall/refraktär AML, AML enligt definitionen i WHO:s klassificering som bestående eller återkommande efter 1 eller flera behandlingskurer (undantag anges i uteslutningskriterierna).
• Myeloblaster större än eller lika med 5 % i benmärg, vilket bekräftas av immunfenotyp med flödescytometri.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på mindre än eller lika med 2.
• Njurfunktion enligt följande: serumkreatinin mindre än 2,0 mg/dL (176,84 mol/L); uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) större än 30 ml/min/1,73 m2.
• Leverfunktion enligt följande: aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) mindre än eller lika med 3,0 x övre normalgräns (ULN); bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x ULN (såvida det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom eller hemolys).

• Ingen aktiv tuberkulos vid anti-TNF-terapi - Nationella riktlinjer bör följas för lämplig tuberkulosscreening vid anti-TNF-behandling, inklusive ett minimum av:

  • Försökspersonen har ett negativt test för tuberkulos under screening definierat som antingen:

    • Negativt renat proteinderivat (PPD) (< 5 mm induration vid 48 till 72 timmar efter att testet har placerats) ELLER
    • Negativt kvantiferontest
  • Försökspersoner med positiv PPD och en historia av bacillus Calmette-Guérin vaccination är tillåtna med ett negativt Quantiferon-test.

  • Försökspersoner med ett positivt PPD-test (utan en historia av bacillus Calmette-Guérin-vaccination) eller försökspersoner med ett positivt eller obestämt Quantiferon-test är tillåtna om de har alla följande:

    • Inga symtom, enligt tuberkulosarbetsblad från Amgen
    • Dokumenterad historia av en avslutad kur av adekvat behandling eller profylax (enligt lokal vårdstandard) innan prövningsprodukten påbörjas
    • Ingen känd exponering för ett fall av aktiv tuberkulos efter senaste profylax
    • Inga tecken på aktiv tuberkulos på lungröntgen inom 3 månader före den första dosen av prövningsprodukten (endast delstudiepersoner)

Exklusions kriterier:

• Patienter med akut promyelocytisk leukemi (APML).
• Aktiv extramedullär AML i centrala nervsystemet (CNS)
• Känd överkänslighet mot immunglobuliner.
• Vita blodkroppar (WBC) större än 15 000 celler/mcL (15 celler x 10^9/L) vid screening (hydroxiurea tillåts för att möjliggöra berättigande).
• Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling förväntas störa bedömningen av säkerhet eller effekt av undersökningsregimen. Undantag: Försökspersoner med tidigare eller samtidig malignitet som inte förväntas störa säkerheten eller effekten av undersökningsregimen kan inkluderas först efter diskussion med Amgen Medical Monitor.
• Autolog HSCT inom 6 veckor före start av AMG 427-behandling.
• Allogen HSCT inom 3 månader före start av AMG 427-behandling.
• Alla transplantat-mot-värd-sjukdomar som kräver systemisk terapi med immunmodulatorer.
• Historik eller tecken på betydande kardiovaskulär risk inklusive något av följande: symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, kliniskt signifikanta arytmier (t.ex. ventrikelflimmer, ventrikulär takykardi etc.), nyligen genomförd koronarangioplastik, intrakardiella defibrillatorer eller någon kliniskt relevant samtidig störning som kan utgöra en risk för ämnets säkerhet eller störa studieutvärdering, procedurer eller slutförande.
• Anamnes med arteriell trombos (t.ex. stroke eller övergående ischemisk attack) under de senaste 3 månaderna.
• Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika inom 1 vecka efter studieregistreringen (dag 1). Antibiotika kan administreras för profylax enligt institutionella standarder fram till och efter inskrivningen.
• Känt positivt test för humant immunbristvirus (HIV).
• Positivt för hepatit B ytantigen (HepBsAg).
• Positivt för hepatit C eller kronisk hepatit C. Möjliga undantag: akut hepatit C och helt rensad från viruset (visas genom negativ virusmängd), kronisk hepatit C med odetekterbar virusmängd definierad av ihållande virologisk respons 24 veckor (SVR24) efter avslutad antibehandling -behandling av hepatit C.
• Levande vaccination(er) inom 4 veckor före start av AMG 427-behandling på dag 1, under behandlingen och fram till slutet av den sista studiedosen.
• Olösta toxiciteter från tidigare antitumörbehandling, definierad som att de inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 grad 1 (med undantag för myelosuppression, t.ex. neutropeni, anemi, trombocytopeni), eller till nivåer som dikteras av behörigheten kriterier med undantag för alopeci eller toxicitet från tidigare antitumörbehandling som anses vara irreversibla (definieras som att de har funnits och stabila i mer än 2 månader) som kan tillåtas om de inte på annat sätt beskrivs i uteslutningskriterierna OCH det finns enighet om att tillåta av både utredaren och sponsorn.
• Antitumörterapi (kemoterapi, antikroppsterapi, molekylärt riktad terapi eller prövningsmedel) inom 14 dagar från dag 1. Undantag: hydroxiurea för att kontrollera antalet leukemiceller i perifert blod är tillåtet fram till start av prövningsproduktbehandling. Undantag: antitumörbehandlingar med korta halveringstider kräver endast 5 halveringstider från sista dosen och efter diskussion med sponsor.
• Behandling med systemiska immunmodulatorer inklusive, men inte begränsat till, icke-topiska systemiska kortikosteroider, ciklosporin och takrolimus inom 2 veckor före inskrivning (dag 1). Undantag: fysiologiska ersättningssteroider eller steroider för behandling av transfusions-/överkänslighetsreaktioner.
• Tidigare behandling med en FLT3-riktad chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T)
• Större operation inom 28 dagar efter studiedag 1 med undantag för biopsi och införande av central venkateter.
• Historik eller bevis för någon annan kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom som, enligt utredarens eller Amgens medicinska monitors åsikt, skulle utgöra en risk för patientsäkerheten eller störa studieutvärderingen, procedurerna eller slutförandet.
• Hanar och kvinnor med reproduktionspotential som är ovilliga att utöva en eller flera mycket effektiva metoder för preventivmedel under studier under 4 veckor efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet. Acceptabla metoder för mycket effektiv preventivmedel inkluderar sexuell abstinens (män, kvinnor); vasektomi; bilateral tubal ligering/ocklusion; eller en kondom med spermiedödande medel (män) i kombination med hormonell preventivmedel eller intrauterin enhet (IUD) (kvinnor).
• Kvinnor som ammar/ammar eller planerar att amma under studien under 4 veckor efter att de fått den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor med positivt graviditetstest.
• Kvinnor som planerar att bli gravida under studier under 4 veckor efter att de fått den sista dosen av studieläkemedlet.
• Försökspersoner kommer sannolikt inte att vara tillgängliga för att slutföra alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll och/eller att följa alla erforderliga studieprocedurer efter bästa kunskap om försökspersonen och utredaren.
• Historik av multipel skleros eller någon annan demyeliniserande sjukdom.
• Ingen aktiv hepatit sekundär till alkoholisk hepatit eller icke-alkoholisk steatohepatit.

• Historik eller bevis för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion om inte överenskommits med Medical Monitor och uppfyller följande kriterier:

  • Negativt test för SARS-CoV-2 RNA genom omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) inom 72 timmar efter den första dosen av prövningsprodukten
  • Inga akuta symtom på coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) sjukdom inom 10 dagar före första dosen av prövningsprodukten (räknat från dagen för positivt test för asymtomatiska försökspersoner)