Studie CRISPR-Cas9 zprostředkovaných PD-1 a TCR genem vyřazených CAR-T buněk řízených mezotelinem u pacientů s mnohočetnými solidními nádory pozitivními na mezotelin.

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzeno s vícečetnými solidními tumory pozitivními na mezotelin.
2. Selhání alespoň jedné předchozí standardní chemoterapie pro pokročilé stadium onemocnění.
3. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST 1.1 nebo upravenými kritérii RECIST.
4. Pacienti ve věku > 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3.
6. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.

7. Uspokojivá funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (za zmínku stojí, že minimální krevní obraz by měl být bez transfuze nebo podpory cytokinů):

   i. Absolutní počet neutrofilů > 1 000/μl ii. Krevní destičky >75 000/μl iii. Hemoglobin > 9 g/dl iv. Bilirubin < 2,0x horní hranice ústavní normy, pokud není sekundární k obstrukci žlučovodů nádorem v. Kreatinin < 1,5x horní hranice ústavní normy vi. Albumin ≥2 vii. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) < 5x horní hranice ústavní normy viii. Srdeční ejekční frakce > 55 %, měřeno klidovým echokardiogramem, bez významného perikardiálního výpotku.

8. Parametry krevní koagulace: PT takové, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5 a PTT < 1,2 násobek horní hranice normálu, pokud pacient není terapeuticky antikoagulován pro trombózu související s rakovinou a nemá stabilní koagulační parametry.
9. Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas.
10. Mužské a ženské subjekty s reprodukčním potenciálem souhlasí s používáním schválených metod antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, bariérové ​​zařízení, nitroděložní tělísko, abstinence) a zdržet se jiných metod početí během studie a po dobu 6 měsíců po infuzi studijních buněk nebo prokázání sterility.

Kritéria vyloučení

1. histologie sarkomatoidního MPM, o kterém je v literatuře známo, že neexprimuje mezotelin; bifázický MPM je také vyloučen.
2. To se týká nekomerčně schválených hodnocených léků odlišných od těch použitých v tomto protokolu. Účastník jakéhokoli jiného hodnocení, ve kterém došlo k přijetí hodnoceného léku během 28 dnů před zařazením, a předpokládaná léčba jiným hodnoceným produktem během studie.
3. Předpokládaná potřeba systémové chemoterapie do 2 týdnů před aferézou a infuzí CART-mezo buněk.
4. Aktivní invazivní rakovina jiná než jedna ze tří rakovin v této studii. Pacienti s aktivními neinvazivními rakovinami (jako je nemelanomová rakovina kůže, povrchová rakovina děložního čípku a močového měchýře a prostaty s hladinou PSA < 1,0) nejsou vyloučeni.
5. Infekce HIV, HCV nebo HBV
6. Aktivní autoimunitní onemocnění (včetně, ale bez omezení na: systémový lupus erythromatosis, Sjogrenův syndrom, revmatoidní artritida, psoriáza, roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev atd.) vyžadující imunosupresivní léčbu během posledních 4 týdnů, s výjimkou náhrady štítné žlázy.
7. Pacienti s probíhající nebo aktivní infekcí.
8. Plánovaná současná léčba systémovými vysokými dávkami kortikosteroidů. Pacienti mohou být na stabilní nízké dávce steroidů (<10 mg ekvivalentu prednisonu) pro chronické respirační stavy.
9. Pacienti vyžadující doplňkovou oxygenoterapii.
10. Předchozí terapie genově modifikovanými buňkami.
11. Předchozí experimentální terapie se skupinou SS1, myšími nebo chimérickými protilátkami (lidské a humanizované protilátky jsou povoleny).
12. Historie alergie na myší proteiny
13. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na pomocné látky studovaného přípravku (lidský sérový albumin, DMSO a Dextran 40)
14. Jakýkoli klinicky významný perikardiální výpotek; CHF (NY Heart Association Grade II-IV) nebo kardiovaskulární stav, který by vylučoval hodnocení mezotelinem indukované perikarditidy nebo který by se mohl zhoršit v důsledku toxicit očekávaných pro tuto studii. Toto rozhodnutí provede kardiolog.
15. Jakýkoli klinicky významný pleurální nebo peritoneální výpotek, který nelze drénovat standardními přístupy. Přijatelné je trvalé drenážní zařízení umístěné před zápisem.
16. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy účastnící se studie s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test z moči. Sérový těhotenský test bude proveden do 2 týdnů před infuzí.